基于生物可降解高分子的金属铂类抗癌药物的研究

发布时间：2016-12-31 21:26

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《吉林大学》 2013年

基于生物可降解高分子的金属铂类抗癌药物的研究

宋海勤

【摘要】：癌症是威胁人类生命和健康的重大疾病，外科手术可能治疗早期患者，然而，对某些恶性肿瘤却很难有好的效果。对晚期癌症患者的治疗主要是靠化疗或放疗。化疗由于缺乏选择性会产生严重的毒性，不得不使用较低的剂量，使疗效很有限。实现靶向输送和控制释放时抗癌药物提高疗效，减小毒副作用的根本出路。在各种化疗药物中，，铂抗癌药占有非常重要的地位，每年的使用量约占全部抗癌药一半以上，真是量大面广。而其临床用量相对较多的铂类抗癌药物是顺铂。顺铂乃是一种非细胞周期特异性的抗癌药物，能与DNA结合成交叉键，破坏DNA复制功能，导致细胞的凋亡。并且具有较强的广谱抗癌作用，其与多种抗肿瘤药有协同作用，而且无交叉耐药问题，广泛用于如卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌等实体肿瘤治疗。2000年我国将顺铂正式列入基本医疗保险的药品目录，是老百姓真正买得起的抗癌药物。但是，顺铂的水溶性较低，消化道反应较严重，并有骨髓抑制、听神经毒性以及对肾脏的损伤不可逆等问题，严重限制了它的发展。降低其毒副作用的相关研究自1969年就开始了，发现顺铂的抗癌活性以来，就从未停止过。20世纪末先后开发出以卡铂，奥沙利铂等为代表新型的二价铂抗癌药物，相对减轻了其毒副反应，并获得较好的临床疗效。传统小分子药物包括金属铂类药物，在体内扩散分布后，容易被代谢清除掉，造成体内药物浓度地波动，以及带来很多的毒副作用。近年来，人们提出高分子-药物配合体（polymer-drug conjugate），能显著改善抗癌药物于体内的药代动力学。由于高分子药物可以在药物到达目的地之前保护药物，并能提高药物的理化稳定性，同时一定程度上减小药物对正常组织的破坏作用，而得到了广泛关注。大分子药物（Polymer conjugate drug）或者是大分子前药（Polymer-prodrug），将药物接在了大分子上，用高分子作为载体，负载药物，到达肿瘤部位后，药物与高分子分离发挥疗效。从提出概念到现在，高分子键合药已经进行了大量研究，然而对于高分子铂类药物，至今还没有系统性的研究工作。本文以小分子铂类药物的构效关系，与高分子药物键合技术相结合，设计合成了一系列小分子铂类药物以及功能化的生物可降解高分子，随后将小分子金属铂类药物成功地键合到高分子上，并对高分子铂类药物的理化性能、抗癌活性进行了一系列地表征，现将我的主要工作介绍如下： (1)合成一系列的小分子铂类药物，包括铂(II)、还原型铂(IV)、多功能铂(IV)、多核铂(II)、多核铂(IV)药物分子，并通过红外、核磁、质谱等证明了它们的结构。 (2)合成功能化的生物可降解高分子，其中包括高分子侧链带单羧基、1,2-双羧基、羟基、胺基、C=C双键，并成功合成了一系列有荧光标记的高分子，并通过核磁、GPC等证实了这些高分子的结构。 (3)成功将顺铂、卡铂、奥沙利铂的还原型铂(IV)小分子药物，通过形成酰胺键或者酯键连接于高分子上，并组装成纳米药物，高分子-铂(IV)药物体现出了对酸与还原剂的双重敏感性，通过，ESI-MS、HPLC-ICP-MS等研究了高分子药物的释放产物，提出了药物释放的机理，通过MTT实验证实了高分子-铂(IV)类药物比小分子顺铂更有效。 (4)结合目前已有的高分子-紫杉醇、高分子-阿霉素的键合药物技术，首次实现了铂(IV)类药物与紫杉醇、正定霉素在同一个高分子纳米载药体系中的联合运用，通过细胞实验、动物实验证实了联合用药比单一小分子用药更安全、更为有效。 (5)从铂类药物的构效关系出发，创造性地提出并且合成“多功能铂(IV)”药物分子，将多种抗癌药物、耐抗癌药物抑制剂、增敏剂等一起组合到一个铂(IV)药物分子上的不同位置，实现了在一个药物分子中多药物的精确联合以及药物释放调控，将多功能铂(IV)药物成功键合到生物高分子上，然后进行了初步的理化、生物学表征。 (6)从单核铂(IV)类药物构效关系出发，首次提出并且实现了功能性多核铂(IV)药物的纳米传输，解决了多核铂(II)药物目前普遍存在的瓶颈，即高效、高毒问题。

【关键词】：
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R96
【目录】：

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【参考文献】

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1 刘伟平，扬一昆，熊惠周，谌喜珠;铂类抗癌配合物构效关系的理论探讨[J];贵金属;1995年02期

2 张安年,李挺山;联合用药的理论基础[J];滨州医学院学报;1998年01期

3 张国栋,杨纪元,冯新德,顾忠伟;聚乳酸的研究进展[J];化学进展;2000年01期

4 王东贤,亢茂青,王心葵;二氧化碳合成脂肪族聚碳酸酯[J];化学进展;2002年06期

5 王联红,刘芸,苟少华,尤启冬;符合经典构效关系的抗肿瘤铂类药物[J];化学通报;2003年12期

6 黄汉生;日本生物降解性塑料开发近况[J];现代化工;1994年09期

7 洪专;郑秀立;;恶性肿瘤对抗癌药物的耐药问题[J];实用临床医药杂志;2005年11期

【共引文献】

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1 东为富;殷宏军;施冬健;陈明清;张珣;;聚乳酸立构嵌段共聚物的合成与表征[J];工程塑料应用;2011年11期

2 刘卓娅;淀粉塑料地膜开发途径的探讨[J];安徽化工;1995年03期

3 叶晓兵;杨志敏;舒桂君;;奥沙利铂联合表阿霉素及5氟尿嘧啶治疗晚期胃癌[J];安徽医学;2008年05期

4 谢聪颖,吴式,张萍;紫杉醇联合草酸铂治疗复治晚期非小细胞肺癌的疗效[J];癌症;2004年08期

5 陈绯;生物降解塑料的研究进展[J];鞍山科技大学学报;2003年03期

6 葛海雄,隋峥嵘,潘孝春,崔照云,姜标;聚L-丙交酯的制备及其热稳定性能的研究[J];北京大学学报(自然科学版);2001年02期

7 曾湖烈,郭广生,韩冬梅,刘洋;丙烯酸制备乳酸的工艺研究[J];北京化工大学学报(自然科学版);2003年02期

8 宋泳,罗思扬,赵京波;端羟基聚d,l-乳酸及d,l-乳酸-ε-己内酯共聚物预聚体的合成[J];北京化工大学学报(自然科学版);2004年02期

9 魏巍;魏益民;张波;;淀粉/聚乳酸共混可降解材料研究进展[J];包装工程;2007年01期

10 张同俊;王峰;马世庆;张永庆;曹义红;;改良FOLFOX方案治疗晚期胃癌临床观察[J];滨州医学院学报;2006年03期

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1 夏磊;;生物可降解纤维及其在生物医学领域中的应用[A];第七届功能性纺织品及纳米技术应用研讨会论文集[C];2007年

2 黄可龙;卢凌彬;黄路;;可降解二氧化碳三元共聚物的研究[A];第五届中国功能材料及其应用学术会议论文集Ⅲ[C];2004年

3 张亚男;卢凌彬;张冲;汪莉华;林强;;聚碳酸亚丙酯-聚乙二醇复合材料的性能[A];2008全国功能材料科技与产业高层论坛论文集[C];2008年

4 王金永;赵有斌;林亚玲;刘静;;天然植物纤维强化型淀粉基可生物降解塑料的研究进展[A];中国机械工程学会包装与食品工程分会2010年学术年会论文集[C];2010年

5 李园;崔慧娟;黄金昶;武晓勤;;加味黄芪桂枝五物汤防治草酸铂化疗致神经毒性的临床研究[A];第十届全国中西医结合肿瘤学术大会论文汇编[C];2006年

6 高亮;卢丽琴;袁国荣;薛骞;钦志泉;吴国清;;奥沙利铂联合化疗方案治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床研究[A];浙江省中西医结合学会肿瘤专业委员会第六次学术年会暨省级继续教育学习班资料汇编[C];2005年

7 张蕤;肖锡福;台启龙;;木质素基杂化材料的制备及其在阻燃聚乳酸中的应用[A];2013年全国阻燃学术年会会议论文集[C];2013年

8 汪小浪;;ⅠB-ⅢC期胃腺癌术后同步放化疗的疗效及安全性分析[A];江西省中医、中西医结合肿瘤学术交流会论文集[C];2012年

9 尹文祯;匡文洋;张建军;杨信太;罗晓波;龙晓彬;;奥沙利铂联合氟脲嘧啶及亚叶酸钙治疗晚期大肠癌的临床观察[A];江西省中医、中西医结合肿瘤学术交流会论文集[C];2012年

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1 冯震;Ⅰ顺铂-聚谷氨酸复合物药物修饰系统的建立及应用 Ⅱ基于RCAS-TVA系统的小鼠乳腺癌发病模型的建立及应用[D];华东师范大学;2011年

2 曹海雷;微波辅助聚乳酸/蒙脱土纳米复合材料的制备及性能研究[D];哈尔滨工业大学;2010年

3 赵立臣;生物医用纯镁和Mg-Zn合金微弧氧化陶瓷涂层的制备及性能研究[D];河北工业大学;2010年

4 杨群;短碳链二元酸二元醇脂肪族聚酯及其性能研究[D];东华大学;2011年

5 邓联东;两亲性嵌段共聚物及其自组装载药胶束的研究[D];天津大学;2003年

6 宇恒星;聚乳酸聚合及降解的动力学研究[D];东华大学;2002年

7 朱文;可注射的生物降解水凝胶[D];复旦大学;2005年

8 徐强;褪黑素缓释纳米粒拮抗耳氧化损伤实验研究[D];郑州大学;2005年

9 喻湘华;固定化酶催化环状单体的开环聚合研究[D];武汉大学;2004年

10 汪连生;新型生物可降解聚碳酸酯及其共聚物的合成与性能研究[D];武汉大学;2004年

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1 魏永丽;基于HTEMPO的嵌段聚合物的合成[D];郑州大学;2010年

2 郭有钢;生物可降解聚乳酸基纳米复合材料的热性能和结晶动力学研究[D];河南大学;2011年

3 董维实;丙交酯、己内酯的活性开环聚合研究[D];吉林大学;2011年

4 翁云飞;不同形貌n-HAP制备的n-HAP/PDLLA复合支架材料研究[D];武汉理工大学;2011年

5 桂秋媛;超临界流体制备多孔结构的热力学行为研究[D];大连理工大学;2011年

6 孙旭;虫荧光素酶快速毒性检测及在线生物毒性传感器的研究[D];南京大学;2011年

7 杨旭;粉防己碱逆转人卵巢癌耐药细胞株SKOV3/DDP耐药性及其逆转机制的研究[D];河北医科大学;2011年

8 林波;二氧化碳/环氧丙烷/萘酐三元共聚物合成研究[D];海南大学;2011年

9 徐广;聚碳酸亚丙酯及其复合材料的改性研究[D];海南大学;2011年

10 曹科军;聚乳酸端基改性及其湿热稳定性研究[D];华南理工大学;2011年

【二级参考文献】

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1 杨淑英,陈立班;二氧化碳、环氧化物和环状酸酐的三元催化共聚[J];催化学报;1992年02期

2 洪专,郑秀立,孙晓峰,许红霞,周兆飞,王丽,徐霞,潘良熹,冯继锋,黄富麟;大剂量三苯氧胺逆转对EP方案耐药的非小细胞肺癌[J];中国肺癌杂志;2002年03期

3 ;The Mechanism of the Initial Dark Oxidation of Ethers and the Ether-Oxygen Contact Charge Transfer Complex[J];Chinese Chemical Letters;1997年10期

4 杨淑英,陈立班,余爱芳,何树杰;二氧化碳与环氧化物的调节共聚合反应速率[J];高分子学报;1998年03期

5 张国栋,冯新德;铈盐作用下甲基丙烯酸甲酯在壳聚糖模型化合物上接枝聚合机理研究[J];高分子学报;1998年04期

6 陈立班;脂肪族聚碳酸酯研究现状[J];高分子材料科学与工程;1991年01期

7 王东,冯新德;生物降解型聚酯的功能化及其亲水性的改善[J];高分子通报;1998年02期

8 陈立班;二氧化碳共聚物的合成、性质和应用[J];高分子通报;1999年03期

9 王剑钊，黄玉惠，丛广民;聚丙撑碳酸酯增韧环氧树脂的研究[J];功能高分子学报;1994年02期

10 张杰;肺癌多重耐药性机制研究进展[J];国外医学.呼吸系统分册;1994年03期

【相似文献】

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1 李榕,韩宝惠;肺癌化疗中铂类药物耐药性检测的研究进展[J];临床肿瘤学杂志;2004年03期

2 聂旭光,季延安;人类肿瘤对铂类药类耐药性的研究进展[J];医学综述;1997年06期

3 ;铂类药物可增加卵巢癌病人白血病发病危险[J];河南医药信息;1999年12期

4 Sundar S.,Symonds R.P. ,Decatris M.P. ,宗豫蓉;奥沙利铂与5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸联合治疗的Ⅱ期试验:用于两年内以铂类药物为基础治疗的复发性卵巢上皮癌[J];世界核心医学期刊文摘.妇产科学分册;2005年01期

5 曹兴兵;郭惠;马莉;许明州;;卡培他滨联合紫杉类或铂类药物治疗晚期胃癌的临床研究[J];现代中西医结合杂志;2010年18期

6 赵钢涛;杨凡;丁媛媛;郑绯;曾明;赵维娟;许景峰;;基因单核苷酸多态性对非小细胞肺癌铂类化疗敏感性影响的研究进展[J];中国临床药理学与治疗学;2010年06期

7 王亚帝;吴倩;李建鹏;袁媛;哈敏文;;BAG-1的表达与非小细胞肺癌对铂类药物敏感性关系[J];中国医学工程;2010年04期

8 余传松;;超分子铂类药物对消化道肿瘤作用的观察[J];吉林医学;2011年09期

9 陈瑾;张树荣;乐杰;;卵巢癌铂类药物化疗耐药机制研究进展[J];中国热带医学;2007年10期

10 陈健;何义富;胡冰;;核苷酸切除修复基因多态性和铂类药物耐药性关系研究进展[J];现代肿瘤医学;2009年04期

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1 李从铸;周莉;黄萍;李燕;翟玉霞;;泰素联合铂类药物治疗晚期卵巢上皮癌的临床研究[A];纪念卓越的人民医学家林巧稚大夫诞辰100周年——全国妇产科高级学术论坛论文集[C];2001年

2 戴文清;吴海鹰;刘俊玲;段海波;黄蕾;史艳侠;;多西紫杉醇加铂类两周方案治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和生活质量评价[A];第四届中国肿瘤学术大会暨第五届海峡两岸肿瘤学术会议论文集[C];2006年

3 李琰;段亚男;李静霞;孙东兰;王娜;周荣秒;霍向然;;XRCC1 DNA修复基因单核苷酸多态性与卵巢癌铂类药物敏感性关系的研究[A];第五届全国中医药免疫学术研讨会——暨环境·免疫与肿瘤防治综合交叉会议论文汇编[C];2009年

4 郑小华;夏雅芬;;预防奥沙利铂神经毒性反应的护理体会[A];全国内科护理学术交流暨专题讲座会议论文汇编[C];2003年

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1 王立峰;[N];中国高新技术产业导报;2003年

2 张伦;[N];中国医药报;2001年

3 王立峰;[N];中国医药报;2003年

4 张伦;[N];中国医药报;2001年

5 青锋;[N];医药经济报;2001年

6 陆志城;[N];医药经济报;2005年

7 余志平;[N];中国医药报;2003年

8 白京丽;[N];中国医药报;2000年

9 陆志城;[N];医药经济报;2002年

10 红雨;[N];中国医药报;2001年

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1 刘莉;晚期非小细胞肺癌组织中ERCC1表达与铂类药物化疗敏感性关系及其临床意义[D];新疆医科大学;2008年

2 袁蕾蕾;ERCC-1在晚期非小细胞肺癌中的表达及与铂类药物化疗敏感性的关系[D];山东大学;2008年