多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展2009-161

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国际药学研究杂志　２ ０ ０ ９年 ６月　第 ３ ６卷 第 ３期

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櫓櫓櫓櫓櫓櫓

综　　述
櫓櫓櫓櫓櫓櫓

多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
刘　靖，王　林 ? ，杨晓明
（ 军事医学科学院放射与辐射医学研究所，北京　１ ０ ０ ８ ５ ０ ）<

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摘要：肿瘤的发生与发展涉及多种受体或信号通路网络。多项研究结果表明， 多靶点药物的治疗 效果优于单靶点药物， 多靶点抑制肿瘤信号转导是肿瘤防治药物重要的研究方向。本文根据化学 结构分类， 对多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其发展前景做简要综述。 关键词：肿瘤；多靶点；酪氨酸激酶抑制剂；抗肿瘤药；信号转导 中图分类号：Ｒ ７ ３ ０ ． ５ ３ 　文献标识码：Ａ 　文章编号： １ ６ ７ ４ ? ０ ４ ４ ０ （ ２ ０ ０ ９ ） ０ ３ ? ０ １ ６ １ ? １ １

Ｍｕ ｌ ｔ ｉ ? ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｅ ｄｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ： ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｓ
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（ Ｉ ｎ ｓ ｔ ｉ ｔ ｕ ｔ ｅ ｏ ｆ Ｒ ａ ｄ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎＭ ｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ，Ａ ｃ ａ ｄ ｅ ｍ ｙｏ ｆ Ｍ ｉ ｌ ｉ ｔ ａ ｒ ｙＭ ｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ａ ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ｓ ，Ｂ ｅ ｉ ｊ ｉ ｎ ｇ１ ０ ０ ８ ５ ０ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）

Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ：Ｔ ｈ ｅｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈａ ｎ ｄｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｉ ｎ ｖ ｏ ｌ ｖ ｅｉ ｎｍ ｏ ｒ ｅｔ ｈ ａ ｎｏ ｎ ｅｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｓａ ｎ ｄｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｐ ａ ｔ ｈ ? ｗ ａ ｙ ｓ ．Ｒ ｅ ｃ ｅ ｎ ｔ ｄ ａ ｔ ａ ｈ ａ ｖ ｅ ｓ ｈ ｏ ｗ ｎｔ ｈ ａ ｔ ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ? ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｅ ｄｄ ｒ ｕ ｇ ｓ ｃ ｏ ｕ ｌ ｄｂ ｅ ｍ ｕ ｃ ｈｍ ｏ ｒ ｅ ｅ ｆ ｆ ｉ ｃ ｉ ｅ ｎ ｔ ｔ ｈ ａ ｎｄ ｒ ｕ ｇ ｓ ｄ ｉ ｒ ｅ ｃ ｔ ｅ ｄ ａ ｔ ａ ｓ ｉ ｎ ｇ ｌ ｅ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ．Ｂ ｌ ｏ ｃ ｋ ｉ ｎ ｇ ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｐ ｌ ｅ ｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｄ ｕ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎｐ ａ ｔ ｈ ｗ ａ ｙ ｓ ｓ ｉ ｍ ｕ ｌ ｔ ａ ｎ ｅ ｏ ｕ ｓ ｌ ｙ ｈ ａ ｓ ｂ ｅ ｃ ｏ ｍ ｅ ａ ｎｉ ｍ ｐ ｏ ｒ ｔ ａ ｎ ｔ ｎ ｅ ｗｄ ｉ ｒ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎｉ ｎｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｇ ｅ ｎ ｔ ｄ ｉ ｓ ｃ ｏ ｖ ｅ ｒ ｙ ．Ｔ ｈ ｅ ｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ? ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｅ ｄｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ? ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｓ ｉ ｓ ｒ ｅ ｖ ｉ ｅ ｗ ｅ ｄｂ ａ ｓ ｅ ｄｏ ｎｔ ｈ ｅ ｉ ｒ ｃ ｈ ｅ ｍ ｉ ｃ ａ ｌ ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｔ ｕ ｒ ｅ ｓ ． Ｋ ｅ ｙｗ ｏ ｒ ｄ ｓ ：ｎ ｅ ｏ ｐ ｌ ａ ｓ ｍ ｓ ；ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｐ ｌ ｅ ? ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ；ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ；ａ ｎ ｔ ｉ ｎ ｅ ｏ ｐ ｌ ａ ｓ ｔ ｉ ｃａ ｇ ｅ ｎ ｔ ｓ ；ｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｄ ｕ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ １ 　前言 肿瘤是威胁人类健康的重大疾病。肿瘤的治疗 一直被全世界所密切关注。传统的化学治疗药物非 特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡， 在杀死 肿瘤细胞的同时， 也破坏了人体正常细胞。许多细 胞毒性药物治疗范围有限， 且易引起治疗相关的不 良反应。而靶向于特异性通路可阻止肿瘤生长并减 少对正常细胞的毒性。抗肿瘤药物的开发已经从经 验的随机筛选过渡到合理的根据作用机制而靶向于 特异细胞功能异常的药物开发
［ １ ］

ｔ ｒ ａ ｓ ｔ ｕ ｚ ｕ ｍ ａ ｂ ， Ｈ ｅ ｒ ｃ ｅ ｐ ｔ ｉ ｎ ） 和 单克隆抗体曲妥珠单抗 （ 可直接用于非小细胞肺癌表皮生长因子受体的小分 子药物吉非替尼（ ｇ ｅ ｆ ｉ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ） 等。 肿瘤是一种复杂的疾病， 其特征是多种遗传和 分子的改变影响了细胞的增殖、 存活和分化。肿瘤 的生长和存活不仅仅依赖于一种受体或一种信号通 路， 这使得仅作用于一个靶点不能完全杀灭肿瘤细 胞。因此在临床中常需要作用于多个影响肿瘤生长 重要环节的不同药物的联合应用。 在大多数情况下， 两个单靶点药物联用所产生 的不良反应将可能是二者单独应用时的总和。而且 两个单靶点药物的联合应用有可能引起药物的相互 作用， 如对药物的吸收和代谢产生影响， 即使不产生 相互作用， 这些药物通常也不能以它们单独应用时
２ ］ 。作用于多靶点的单一药物能同时 的剂量联用 ［

。许多由靶向策

略所开发的药物已经应用于临床并取得了良好的疗 效， 如用于治疗乳腺癌的作用于 Ｈ Ｅ Ｒ ２跨膜受体的
　 收稿日期： ２ ０ ０ ９ ? ０ ２ ? １ ２ 　 基金项目： 国家 ９ ７ ３计划资助项目（ Ｎ ｏ ． ２ ０ ０ ４ Ｃ Ｂ ５ １ ８ ９ ０ ３ ） 　 作者简介： 刘 　 靖， 男， 在 读博士 研究 生， 研究 方向： 药 物化学， Ｔ ｅ ｌ ： ０ １ ０ ? ６ ６ ９ ３ ２ ２ ３ ９ ， Ｅ ? ｍ ａ ｉ ｌ ： ａ ｄ ｍ ｌ ｉ ｕ ＠ｓ ｉ ｎ ａ ． ｃ ｏ ｍ 王　 林， 男， 研究员， 博士生导师， 研究方向： 新药设计 ?通讯作者： 与合成， Ｔ ｅ ｌ ： ０ １ ０ ? ６ ６ ９ ３ ２ ２ ３ ９ ， Ｅ ? ｍ ａ ｉ ｌ ： ｗ ａ ｎ ｇ ｌ ｉ ｎ ０ ７ ＠ｓ ｉ ｎ ａ ． ｃ ｏ ｍ

作用于某一疾病相关病原体的多个分子靶点， 产生
３ ］ 多种药理活性 ［ 。相对于单靶点药物和多种单靶

点药物联用来说， 多靶点药物具有更多优越性， 可避

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Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ 　２ ０ ０ ９Ｊ ｕ ｎ ｅ ； ３ ６ （ ３ ）

免产生药物相互作用， 作用全面， 不良反应减少， 且 患者的依从性更佳。 多靶点抑制肿瘤信号转导是肿瘤治疗和药物开 发的新方向， 多项研究结果表明， 多靶点药物的治疗 效果优于单靶点药物。在各种分子靶点中， 蛋白酪 氨酸激酶（ Ｐ Ｔ Ｋ ） 是目前研究较多且效果明显的抗肿 瘤药物靶点。目前已有多种结构的多靶点酪氨酸激 酶抑制剂类抗肿瘤药物上市或进入临床研究。 ２ 　酪氨酸激酶的分类与功能 酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸 化的酶， 能催化 Ａ Ｔ Ｐ上的磷酸基团转移到许多重要 的酪氨酸残基上， 使其残基磷酸化
［ ４ ］

关。酪氨酸激酶功能的失调， 会导致其下游信号途 径激活， 引起细胞增殖调节紊乱， 最终导致肿瘤形
５ ］ 成［ 。

在人类基因组中发现了大约 ２０ ０ ０个激酶， 其 中超过 ９ ０个为蛋白酪氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶 按其结构可分为受体酪氨酸激酶（ Ｒ Ｐ Ｔ Ｋ ） 和非受体 Ｎ Ｒ Ｐ Ｔ Ｋ ） 。 酪氨酸激酶（ 受体酪氨酸激酶通常具有一个可以与特定配体 相结合的细胞外结构域、 一个跨膜区及一个可以选 择性地与底物结合并将其磷酸化的细胞内激酶域。 将配体与受体酪氨酸激酶的细胞外结构区域结合， 引起其结构改变从而产生酶催化活性。许多受体酪 氨酸激酶都与肿瘤的形成相关， 其原因包括基因突
６ ］ 变、 染色体易位或简单的激酶过表达 ［ 。

。激酶调节的

蛋白质磷酸化是通过信号转导调节酶活性的重要机 制。酪氨酸激酶在细胞内的信号转导中起着十分重 要的作用， 它参与正常细胞的调节、 信号传递和发 育， 也与肿瘤细胞的增殖、 分化、 迁移和凋亡密切相

０ 个受体酪氨酸激酶根据其细胞 目前已知的约 ６
４ ］ 外区域结构的不同可被分为 ２ ０多个亚家族［ ， 如图

１ 所示。它们在不同的细胞活动中起着关键的作用。

７ ］ 图１ 　受体酪氨酸激酶家族 ［

２ ? １ 　表皮生长因子受体（ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ） 家族 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ家族包括 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ （ Ｈ Ｅ Ｒ １ ／ Ｅ Ｒ Ｂ Ｂ １ ） 、 Ｈ Ｅ Ｒ ２ （ ｎ ｅ ｕ ／ Ｅ Ｒ Ｂ Ｂ ２ ） 、 Ｈ Ｅ Ｒ ３ （ Ｅ Ｒ Ｂ Ｂ ３ ） 和Ｈ Ｅ Ｒ ４ （ Ｅ Ｒ Ｂ Ｂ ４ ） ， 此类受体高表达于上皮细胞肿瘤， 在特异性配体的 诱导下能够发生家族成员的二聚化， 从而激活细胞 内下游信号转导途径， 调控细胞的增殖、 分化、 迁移 等生物效应。 ２ ? ２ 　胰岛素受体（ Ｉ Ｎ Ｓ Ｒ ） 家族 Ｉ Ｎ Ｓ Ｒ家族包括胰岛素受体、 胰岛素样生长因子

受体和胰岛素相关受体等。此类受体常在血液系统 肿瘤中高表达。 ２ ? ３ 　血小板衍化生长因子受体（ Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ） 家族 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ家族的成员除了 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? α和 Ｐ β 外， 还包括集落刺激因子 １受体（ Ｃ Ｓ Ｆ ? １ Ｒ ） 、 干细胞 生长因子受体（ Ｋ Ｉ Ｔ ／ Ｓ Ｃ Ｆ Ｒ ） 和Ｆ Ｌ Ｋ ２ ／ Ｆ Ｌ Ｔ ３ 。此类受 体高表达于上皮细胞肿瘤， Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ在肺癌中起类似 生长因子的作用， 可通过多种效应作用于内皮细胞 和间质细胞， 促进血管形成。

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２ ? ４ 　血管内皮细胞生长因子受体（ Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ） 家族 家族 成 员 包 括 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? １（ Ｆ Ｌ Ｔ ? １ ） 、 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２ （ Ｋ Ｄ Ｒ／ Ｆ Ｌ Ｋ ? １ ） 和Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ３ （ Ｆ Ｌ Ｔ ? ４ ） 。Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ在许多 癌症组织中过量表达， 包括肝癌、 肺癌、 结肠癌、 卵巢 癌、 乳腺癌等。 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ及其受体在肿瘤新生血管生 成中起关键作用。 ２ ? ５ 　成纤维细胞生长因子受体（ Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ ） 家族 家族 成 员 包 括 Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ ? １ ， Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２ ， Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ ? ３和 Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ ? ４ 。Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ是一种能调节细胞分裂、 增殖、 迁移 及分化的多效生长因子， 此类受体在血管生成方面 起重要作用。 ２ ? ６ 　原肌球蛋白受体激酶（ Ｔ Ｒ Ｋ ） 家族 Ｔ Ｒ Ｋ家族包括 Ｔ Ｒ Ｋ Ａ ， Ｔ Ｒ Ｋ Ｂ和 Ｔ Ｒ Ｋ Ｃ 。Ｔ Ｒ Ｋ信 号通路与肿瘤密切相关， 在许多肿瘤中均可高表达， 包括神经上皮细胞和成神经细胞瘤等。 ２ ? ７ 　肝细胞生长因子受体（ Ｈ Ｇ Ｆ Ｒ ） 家族 Ｈ Ｇ Ｆ Ｒ家族的受体包括 Ｍ Ｅ Ｔ和 Ｒ Ｏ Ｎ ，Ｈ Ｇ Ｆ通 过结合并作用于特异性? 酪氨酸跨膜受体 Ｃ ? Ｍ Ｅ Ｔ而 在肿瘤侵袭、 转移及血管生成中发挥着重要作用。 ２ ? ８ 　红细胞生成素产生肝细胞受体（ Ｅ Ｐ Ｈ Ｒ ） 家族 Ｅ Ｐ Ｈ Ｒ家族 是 已 知 最 大 的 酪 氨 酸 激 酶 受 体 家 族， Ｅ Ｐ Ｈ Ｒ介导的细胞信号转导在组织和器官的形 成、 神经系统的信号传递、 血管生成、 细胞与细胞之间 的黏附及肿瘤的生成等方面发挥着重要的调节作用。 ２ ? ９ 　血管生成素受体（ Ｔ Ｉ Ｅ ） 家族 Ｔ Ｉ Ｅ家族包括 ２个成员， Ｔ Ｉ Ｅ １和 Ｔ Ｉ Ｅ ２ （ Ｔ Ｅ Ｋ ） 。 Ｔ Ｉ Ｅ受体是最有效的血管新生调节因子， 在肝细胞 癌血管发生过程中亦有至关重要的作用。

２ ? １ ０ 　白细胞酪氨酸激酶（ Ｌ Ｔ Ｋ ） 家族 Ｌ Ｔ Ｋ家族包括 Ｌ Ｔ Ｋ和 Ａ Ｌ Ｋ 。Ｌ Ｔ Ｋ类似一种缺 乏细胞外区域的跨膜受体， 能够向细胞内传递增殖 信号， 可能是前 Ｂ细胞生长和分化因子的受体。 非受体酪氨酸激酶不是跨膜受体， 一般没有细胞 外结构， 它们通常持续或暂时位于胞浆， 或在细胞膜 内侧与跨膜受体结合， 所以又称为胞浆型酪氨酸激 酶。非受体酪氨酸激酶主要是通过细胞因子受体、 Ｔ 细胞受体及其他信号通路执行信号转导功能。非受 体酪氨酸激酶主要包括 Ｓ Ｒ Ｃ ， Ａ Ｂ Ｌ ， Ｊ Ａ Ｋ ， Ａ Ｃ Ｋ ， Ｃ Ｓ Ｋ ，
７ ］ Ｆ Ａ Ｋ ， Ｆ Ｅ Ｓ ， Ｆ Ｒ Ｋ ， Ｔ Ｅ Ｃ和 Ｓ Ｙ Ｋ等家族［ ， 如图 ２ 所示。

第 １个被鉴定出的非受体酪氨酸激酶为 Ｃ ? Ｓ Ｒ Ｃ 致癌蛋白。许多动物的细胞中都包含有 Ｓ Ｒ Ｃ家族 的酪氨酸激酶， Ｓ Ｒ Ｃ家族的成员被发现可调节许多 Ｒ Ｃ蛋白在信号转导通路中具有重要作 细胞过程。Ｓ 用， 高表达的 Ｓ Ｒ Ｃ蛋白可与其他激酶共作用， 通过
７ ］ 。 改变正常细胞的信号转导， 诱发细胞的癌变 ［

３ 　多靶点酪氨酸激酶抑制剂 ３ ? １ 　含喹唑啉结构的多靶点酪氨酸激酶抑制剂 文献已经报道了多类酪氨酸激酶抑制剂， 其中 苯胺喹唑啉类化合物是目前为止发现的活性最高、 选择性最好的一类酪氨酸激酶抑制剂， 文献报道的 该类化合物主要作用靶点为 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 。目前已有数个 苯胺喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂上市， 还有大量的 化合物正在进行开发或已进入临床。国外对该类抑 制剂的结 构 改 造、 构效关系和药理活性等进行了 大量的研究： 在苯胺３ 位取代基上含有亲脂性取代基

７ ］ 图２ 　非受体酪氨酸激酶家族 ［

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Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ 　２ ０ ０ ９Ｊ ｕ ｎ ｅ ； ３ ６ （ ３ ）

对活性有利， 在苯胺上连接大的基团对活性不利， 而 将苯胺上的 Ｈ替换为 Ｆ 、 Ｃ ｌ 、 Ｂ ｒ 或Ｉ 原子则可以明显 提高化合物的活性； 在喹唑啉的 ６位和 ７位上连接 给电子基团对活性有利， 且 ６位及 ７位取代位置附 近可以允许存在较大的基团； 在喹唑啉环上的 ７位 取代位置附近引入 Ｎ原子和 Ｏ原子有利于活性的 提高。目前上市的各种含喹唑啉基团的酪氨酸激酶 抑制剂的结构均符合以上构效关系。 ３ ? １ ? １ 　拉帕替尼 （ ｌ ａ ｐ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ， Ｇ Ｗ５ ７ ２ ０ １ ６ ， Ｔ ｙ ｋ ｅ ｒ ｂ ） 　 拉帕替尼是由葛兰素? 史克公司开发的苯胺喹唑啉 Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｈ Ｅ Ｒ ２的可逆性 类酪氨酸激酶抑制剂， 是Ｅ
８ ］ 双重 抑 制 剂 ［ 。拉 帕 替 尼 可 同 时 抑 制 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和

３ ? １ ? ３ 　Ｂ Ｉ Ｂ Ｗ? ２ ９ ９ ２ （ Ｔ ｏ ｖ ｏ ｋ ） 　Ｂ Ｉ Ｂ Ｗ? ２ ９ ９ ２是由 Ｂ ｏ ｅ ? ｈ ｒ ｉ ｎ ｇ ｅ ｒ Ｉ ｎ ｇ ｅ ｌ ｈ ｅ ｉ ｍ公司开发的用于治疗非小细胞肺 癌的候选药物， ２ ０ ０ ８年进入 Ⅲ 期临床研究。在 Ⅱ 期 临床研究中主要用于治疗胸、 前列腺和头颈部的癌 症和神经胶质瘤。Ｂ Ｉ Ｂ Ｗ? ２ ９ ９ ２是 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｈ Ｅ Ｒ ２的 不可逆的双重抑制剂， 对Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｈ Ｅ Ｒ ２的 Ｉ Ｃ ５ ０值
－ １ ［ １ ２ ］ ? ５和 １ ４ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ 。Ｂ Ｉ Ｂ Ｗ? ２ ９ ９ ２在临 分别为 ０

Ｈ Ｅ Ｒ ２这两种酪氨酸激酶， Ｉ Ｃ 值分别为 １ ０ ? ８和 ９ ? ３ ５ ０
－ １ ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ 。拉帕替尼在 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｈ Ｅ Ｒ ２过表达的

床研究中具有较好的耐受性， 不良反应主要包括皮 疹、 腹泻和转氨酶升高。

肿瘤细胞系中可对 Ｍ Ａ Ｐ Ｋ和 Ｐ Ｉ ３ Ｋ的信号转导产生 抑制作用。对拉帕替尼产生的响应与 Ｈ Ｅ Ｒ ２过表达 显著相关， 它可抑制 Ｈ Ｅ Ｒ ２ ， Ｒ Ａ Ｆ ， Ａ Ｋ Ｔ和 Ｅ Ｒ Ｋ的磷 酸化。在具有 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ表达或 Ｈ Ｅ Ｒ ２过表达的晚期实 体瘤患者中进行的临床研究表明， 拉帕替尼在每日 ６ ５ ０～ １６ ０ ０ｍ ｇ 的剂量范围内具有临床活性， 在最高
９ ］ 。拉 帕 替 尼 已 经 于 剂量 下 具 有 良 好 的 耐 受 性 ［

２ ０ ０ ７年经 Ｆ Ｄ Ａ批准上市， 用于治疗乳腺癌、 非小细 胞肺癌、 头颈部癌和胃癌等。

３ ? １ ? ４ 　西地拉尼（ ｃ ｅ ｄ ｉ ｒ ａ ｎ ｉ ｂ ， Ａ Ｚ Ｄ ? ２ １ ７ １ ） 　西地拉尼 泽尼卡公司开发的苯胺喹唑啉类酪氨 是阿斯特拉?
１ ３ ］ 酸激酶抑制剂 ［ 。西地拉尼可靶向作用于 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ?

， Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２ ， Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ３ ， Ｃ ? Ｋ Ｉ Ｔ和 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ 。在临床前 １ 实验中发现西地拉尼可抑制多种肿瘤的血管发生并 抑制肿瘤生长。Ⅰ期临床研究显示西地拉尼单独给
－ １ 药剂量少于 ４ ５ｍ ｇ ·ｄ 时具有良好的耐受性。

３ ? １ ? ２ 　伐地他尼（ ｖ ａ ｎ ｄ ｅ ｔ ａ ｎ ｉ ｂ ， Ｚ ａ ｃ ｔ ｉ ｍ ａ ， Ｚ Ｄ ４ ７ ４ ） 　伐 地他尼是阿斯特拉? 泽尼卡公司开发的苯胺喹唑啉 类多靶点酪氨酸激酶 抑 制 剂， 它是 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ， Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 和Ｒ Ｅ Ｔ的拮抗剂， 目前正在进行 Ⅲ 期临床研究。由 于可同时靶向于 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ信号通路， 伐地他 尼可产生比单独靶向于任意一个通路更好的临床效 果。在晚期非小细胞肺癌患者中进行的随机双盲Ⅱ 期临床研究结果表明， 与吉非替尼相比， 伐地他尼可 延长患者的疾病无进展生存时间。在另一个Ⅱ期临 床研究中， 多西他赛（ ｄ ｏ ｃ ｅ ｔ ａ ｘ ｅ ｌ ） 和伐地他尼联合应 伐地 用可延长患者的生存时间 。其他研究表明， 他尼对乳腺癌、 甲状腺癌和晚期多发性骨髓瘤均有 抗肿瘤活性， 常见的不良反应包括恶心、 呕吐、 腹泻、 皮疹和皮肤瘙痒等
［ １ １ ］ ［ １ ０ ］

３ ? １ ? ５ 　 坎奈替尼（ ｃ ａ ｎ ｅ ｒ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ， Ｃ Ｉ ? １ ０ ３ ３ ） 　 坎奈替尼 是由辉瑞公司开发的口服不可逆酪氨酸激酶抑制剂， 属于喹唑啉类化合物。坎奈替尼可直接作用于 Ｅ Ｇ ? Ｆ Ｒ家族的 Ａ Ｔ Ｐ结合位点， 包括 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ， Ｈ Ｅ Ｒ ２ ， Ｈ Ｅ Ｒ ３ 和Ｈ Ｅ Ｒ ４ 。临床前研究表明， 坎奈替尼在体内可对一 系列肿瘤模型产生抗癌活性。坎奈替尼在肺癌、 乳腺 癌和头颈部癌患者中进行了 期临床试验。在一项临 Ⅱ 床研究中， 单独给坎奈替尼没有观测到临床相关的活
１ ４ ］ 性［ 。目前已经终止了坎奈替尼临床研究。

。

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制活性被认为是伯舒替尼对抗慢性粒细胞白血病细 胞增殖活性的主要原因。伯舒替尼对 Ｂ Ｃ Ｒ ? Ａ Ｂ Ｌ酪
－ １ 氨酸磷酸化抑制浓度为 １ ０ ０ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ， 在这个浓度

下， 伯舒替尼可有效抑制 Ｂ Ｃ Ｒ ? Ａ Ｂ Ｌ相关的骨髓细胞
１ ６ ］ 的增殖和存活 ［ 。伯舒替尼目前正在进行 Ⅱ 期临

床研究。 ３ ? ２ 　含喹啉结构的多靶点酪氨酸激酶抑制剂 含喹啉结构的酪氨酸激酶抑制剂是在喹唑啉类 化合物的构效关系研究的基础上设计开发的。在对 喹唑啉类化合物进行分子对接试验和构效关系分析 时发现， 喹唑啉 ３ ? 位上的氮原子并不直接与酶的残 基相结合。因此将该氮原子替换为碳原子并引入吸 电子基团如氰基时， 与喹唑啉类化合物相比可保持 整体的构型和电荷分布， 且不影响其活性评价的结 果。 ３ ? ２ ? １ 　Ｈ Ｋ Ｉ ? ２ ７ ２ 　Ｈ Ｋ Ｉ ? ２ ７ ２是惠氏公司开发的 ３ ? 氰 基喹啉类酪氨酸激酶抑制剂。 Ｈ Ｋ Ｉ ? ２ ７ ２是 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｈ Ｅ Ｒ ２的高 选 择 性 抑 制 剂， Ｉ Ｃ ２和 ５ ９ ５ ０值 分 别 为 ９ ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ 。它也可以轻微抑制其他两种酪氨酸激 Ｄ Ｒ和 Ｓ Ｒ Ｃ ， Ｉ Ｃ ０ ０和 １４ ０ ０ｎ ｍ ｏ ｌ · 酶Ｋ ５ ０值分别为 ８ Ｌ 。Ｈ Ｋ Ｉ ? ２ ７ ２是一个有前景的治疗乳腺癌和其他 Ｈ Ｅ Ｒ ２相 关 肿 瘤 的 候 选 药 物， 由于它也可以抑制 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ， 因此在 Ｈ Ｅ Ｒ ２和 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ同时过表达的肿瘤中
１ ５ ］ 有可能取得更好的治疗效果 ［ 。目前 Ｈ Ｋ Ｉ ? ２ ７ ２正 － １ － １

３ ? ２ ? ３ 　多 维 替 尼 （ ｄ ｏ ｖ ｉ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ， Ｃ Ｈ Ｉ Ｒ ? ２ ５ ８ ， Ｔ Ｋ Ｉ ２ ５ ８ ） 　 多维替尼是一个口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制 剂， 由诺华公司开发， 目前正进行Ⅱ期临床研究。多 维替尼可有效抑制与肿瘤生长和血管发生相关的多
－ １ Ｌ Ｔ ３ （ １ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ） ， Ｃ ? 种受体酪氨酸激 酶， 包括 Ｆ － １ － １ Ｋ Ｉ Ｔ （ ２ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ） ， Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ １ ／ ２ ／ ３ （ １ ０ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ） ， － １ － １ Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ １ ／ ３ （ ８ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ） ， Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? （ ２ ７ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ） β － １ ［ ７ ］ 和Ｃ Ｓ Ｆ ? １ Ｒ （ ３ ６ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ）１ 。部分多发性骨髓瘤

患者发病的原因是受体酪氨酸激酶的易位表达， 多
－ １ 维替尼对 Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ ３的 Ｉ Ｃ 值为 ５ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ， 可引起 ５ ０

相关细胞的生长抑制和细胞毒性效应， 因此可用于
１ ８ ］ 多发性骨髓瘤的治疗 ［ 。

在进行治疗非小细胞肺癌、 乳腺癌和晚期实体瘤的 Ⅱ期临床研究。

３ ? ２ ? ４ 　Ｏ Ｓ Ｉ ? ９ ３ ０ 　Ｏ Ｓ Ｉ ? ９ ３ ０是由 Ｏ Ｓ Ｉ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｓ 公司开发的酪氨酸激酶抑制剂， 它对 Ｋ Ｉ Ｔ ， Ｋ Ｄ Ｒ和 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? Ｃ ０ ， ９和 ３ １ｎ ｍ ｏ ｌ · β的 Ｉ ５ ０值 分 别 为 ８ ３ ? ２ ? ２ 　 伯舒替尼 （ ｂ ｏ ｓ ｕ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ， Ｓ Ｋ Ｉ ? ６ ０ ６ ） 　 伯舒替尼 也是惠氏公司开发的 ３ ? 氰基喹啉类 Ｓ Ｒ Ｃ和 Ａ Ｂ Ｌ激 酶的双重抑制剂。伯舒替尼对 Ｓ Ｒ Ｃ的 Ｉ Ｃ 值为 １ ? ２ ５ ０
－ １ ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ， 对不依赖支持物生长的 Ｓ Ｒ Ｃ转导的成 － １ ［ １ ９ ］ Ｌ 。在 ７种不同的肿瘤组织型中选择了 ２ ３种

肿瘤移植物， Ｏ Ｓ Ｉ ? ９ ３ ０在其中 １ ３种肿瘤移植物中显 示出有效的抗肿瘤活性。这些研究表明， Ｓ Ｉ ? ９ ３ ０可 在范围较广的人类肿瘤类型中产生临床抗肿瘤活
２ ０ ］ 性［ 。Ｏ Ｓ Ｉ ? ９ ３ ０正在进行Ⅱ期临床研究。

纤维细胞的 Ｉ Ｃ 值为 １ ０ ０ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ， 也可在同等或 ５ ０ Ｒ Ｃ依赖的蛋白酪氨酸磷酸 相对低的浓度下抑制 Ｓ 化。伯舒替尼具有高效的抗增殖活性， 可抑制慢性 粒细胞白血病细胞的增殖和存活。伯舒替尼在体内 可抑制慢性粒细胞白血病移植物的活性， 使裸鼠体 内的 Ｋ ５ ６ ２肿瘤移植细胞消退。其对 Ａ Ｂ Ｌ激酶的抑

－ １

·１ ６ ６ ·

Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ 　２ ０ ０ ９Ｊ ｕ ｎ ｅ ； ３ ６ （ ３ ）

３ ? ２ ? ５ 　Ｅ Ｋ Ｂ ? ５ ６ ９ 　Ｅ Ｋ Ｂ ? ５ ６ ９是惠氏公司开发的一 种选择性不可逆表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。 Ｅ Ｋ Ｂ ? ５ ６ ９抑制 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ的 Ｉ Ｃ 值为 ３ ９ｎ ｍ ｏ ｌ · Ｌ 。它 ５ ０ 可以抑制过表达 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ的人类肿瘤细胞系的生长 （ 对Ａ ４ ３ １细胞的 Ｉ Ｃ 值为 ８ ０ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ） ， 也可以抑 ５ ０ 制小鼠肿瘤移植模型中的 Ａ ４ ３ １细胞的生长。 Ｅ Ｋ Ｂ ? Ｇ Ｆ Ｒ自磷酸化的抑 ５ ６ ９对细胞的生长抑制与它对 Ｅ 制作 用 相 关， 也与对下游信号通路中的 Ａ Ｋ Ｔ ， Ｅ Ｒ Ｋ １ ／ ２ 和Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ３的蛋白磷酸化抑制作用相关。它 在体内外研究中可抑制 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ或 Ｈ Ｅ Ｒ ２过表达的肿
２ １ ］ 。Ｅ Ｋ Ｂ ? 瘤细胞生长， 可用于晚期实体瘤的治疗 ［ － １ － １

Ｕ ６ ６ ６ ８可阻断血管生长因子的合成 激酶的活性。 Ｓ 和释放， 通过抗血管生成和抑制细胞生长发挥抗肿
２ ３ ］ 瘤作用 ［ 。Ｓ Ｕ ６ ６ ６ ８在体内可抑制裸鼠皮下移植瘤

的生长， 并能使成型的移植瘤消退。Ｓ Ｕ ６ ６ ６ ８毒性较 低， 没有明显的耐药性， 与放疗联合应用比单一应用 更为有效。目前 Ｓ Ｕ ６ ６ ６ ８ 正在进行 期临床研究。 Ⅱ

５ ６ ９目前已经终止临床试验。 ３ ? ３ ? ３ 　Ｂ Ｉ Ｂ Ｆ ? １ ０ ０ ０ 　Ｂ Ｉ Ｂ Ｆ ? １ ０ ０ ０是由 Ｂ ｏ ｅ ｈ ｒ ｉ ｎ ｇ ｅ ｒ Ｉ ｎ ? ｇ ｅ ｌ ｈ ｅ ｉ ｍ公司开发的小分子酪氨酸激酶抑制剂， 它可 以选择性地作用于 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 、 Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ等酪氨 酸激酶亚家族。在体内研究中发现 Ｂ Ｉ Ｂ Ｆ ? １ ０ ０ ０可使 纤维变性减弱， 在体外 Ｂ Ｉ Ｂ Ｆ ? １ ０ ０ ０也可抑制成纤维 Ｉ Ｂ Ｆ ? １ ０ ０ ０可减少胶 细胞分化为肌成纤维母细胞。 Ｂ ３ ? ３ 　含吲哚结构的多靶点酪氨酸激酶抑制剂 吲哚环也是一类重要的酪氨酸激酶抑制剂的母 核结构， 该类化合物的共同特点是都包含一个六元 芳香环骈五元环的稠环母核， 特别是氧化吲哚环， 在 稠环母核 ３位以双键桥接吡咯及其衍生物或各种其 他取代基团时活性较好。 ３ ? ３ ? １ 　苏尼替尼（ ｓ ｕ ｎ ｉ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ，Ｓ ｕ ｔ ｅ ｎ ｔ ，Ｓ Ｕ １ １ ２ ４ ８ ） 　苏 尼替尼是由辉瑞公司开发的一种新型吲哚酮类口服 多靶 点 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂， 它可对 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? １ ， Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２ ， Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ３ ， Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? ， Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? α β和其他酪
２ ２ ］ 氨酸激酶产生特异性抑制作用 ［ 。苏尼替尼的抗

原沉积并抑制前纤维变性基因的表达。 Ｂ Ｉ Ｂ Ｆ ? １ ０ ０ ０ 及其相关的小分子代表着一种间质性肺纤维化的新
２ ４ ］ 治疗方法 ［ 。Ｂ Ｉ Ｂ Ｆ ? １ ０ ０ ０目前正在进行Ⅱ期临床研

究。

肿瘤活性已经在各种晚期恶性肿瘤患者中得到证 实， 包括肾细胞癌、 胃肠间质瘤、 乳腺癌和非小细胞 肺癌等。Ｆ Ｄ Ａ于 ２ ０ ０ ６年批准本品用于治疗甲磺酸 伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤患 者， 也批准其用于晚期肾细胞癌患者。本品在其他 实体瘤治疗中的应用也已进入Ⅱ期临床研究。

３ ? ３ ? ４ 　二磷酸莫替沙尼 （ ｍ ｏ ｔ ｅ ｓ ａ ｎ ｉ ｂｄ ｉ ｐ ｈ ｏ ｓ ｐ ｈ ａ ｔ ｅ ， Ａ Ｍ Ｇ ? ７ ０ ６ ） 　Ａ Ｍ Ｇ ? ７ ０ ６是 Ａ ｍ ｇ ｅ ｎ 公司开发的口服多 靶点酪氨 酸 激 酶 抑 制 剂， 它可以选择性地作用于 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? １ ， Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２ ， Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ３ ， Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｋ Ｉ Ｔ受 Ｍ Ｇ ? ７ ０ ６ 体， 抑制肿瘤血管生成并诱导肿瘤消退。 Ａ 可抑制由 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ诱导的人体上皮细胞增生。 Ａ Ｍ Ｇ ? ７ ０ ６在临床前研究中表现出良好的耐受性， 对动物 模型没有显著的体重和健康方面的影响。组织学分 析显示 Ａ Ｍ Ｇ ? ７ ０ ６治疗的动物内皮细胞程序性死亡
２ ５ ］ 。临床研究显示 Ａ Ｍ Ｇ ? 的增加和血管面积的减少 ［

３ ? ３ ? ２ 　Ｓ Ｕ ６ ６ ６ ８ 　Ｓ Ｕ ６ ６ ６ ８是 Ｓ ｕ ｇ ｅ ｎ 公司开发的一个 吲哚酮类多靶点小分子受体酪氨酸激酶抑制剂， 它 可有效抑制 Ｆ Ｌ Ｋ ? １ ／ Ｋ Ｄ Ｒ ， Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ等酪氨酸

国际药学研究杂志　２ ０ ０ ９年 ６月　第 ３ ６卷 第 ３期

·１ ６ ７ ·
２ ９ ］ 。 良好的药代动力学性质 ［

７ ０ ６在晚期实体瘤患者中具有良好活性。 ３ ? ３ ? ５ 　米哚妥林（ ｍ ｉ ｄ ｏ ｓ ｔ ａ ｕ ｒ ｉ ｎ ， Ｐ Ｋ Ｃ ４ １ ２ ） 　米哚妥林 是诺华公司研发的 Ｎ ? 苯甲酰基十字孢碱类多靶点 酪氨 酸 激 酶 抑 制 剂， 它可以抑制 Ｐ Ｋ Ｃ ， Ｆ Ｌ Ｔ ３ ， Ｋ Ｉ Ｔ ， Ｋ Ｄ Ｒ ， Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? α和 Ｐ β的活性。 Ⅰ 期临床试 验显示， 米哚妥林长期口服给药是安全的， 主要不良 反应包括恶心和呕吐等。 Ⅱ 期临床试验表明， 米哚 妥林通过抑制 Ｆ Ｌ Ｔ ３靶点对急性粒细胞白血病产生
２ ６ ］ 治疗效果 ［ 。目前该药正进行Ⅱ期临床研究。

３ ? ４ ? ３ 　帕佐帕尼（ ｐ ａ ｚ ｏ ｐ ａ ｎ ｉ ｂ ， Ｇ Ｗ? ７ ８ ６ ０ ３ ４ ） 　 帕佐帕 尼是由葛兰素史克公司开发的多靶点酪氨酸激酶抑 制 剂，它 可 以 抑 制 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? １ 、Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２ 、Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ３ 、 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? 、 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? ? Ｋ Ｉ Ｔ 。临床前研究发现帕 α β和 Ｃ 佐帕尼具有良好的抗血管生成和抗肿瘤活性， 与化 学治疗药物联合应用可产生协同作用。在动物模型 中， 帕佐帕尼对多种肿瘤都均可产生显著的抗肿瘤 活性， 并表现出良好的药代动力学特性和口服生物 利用度。在Ⅰ期临床研究中发现， 帕佐帕尼对包括 肾癌在内的几种肿瘤有活性， 毒性较小且药代动力
３ ０ ］ 。帕佐帕尼目前正在进行 Ⅲ 期临床 学性质良好 ［

研究。

３ ? ４ 　含吲唑结构的多靶点酪氨酸激酶抑制剂 阿西替尼、 Ｂ Ｍ Ｓ ? ５ ９ ９ ６ ２ ６和帕佐帕尼的分子结构 中均包含有吲唑母核， 其中在吲唑的 ５或 ６位引入 Ｎ或 Ｓ等给电子基团， 且对引入的吸电子基团进行 芳香化取代时活性较好。 ３ ? ４ ? １ 　阿西替尼（ ａ ｘ ｉ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ， Ａ Ｇ ? ０ １ ３ ７ ３ ６ ） 　 阿西替尼 是由辉 瑞 公 司 开 发 的 一 种 高 选 择 性 的 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? １ 、 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２和 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ３的抑制剂， 有研究显示阿西 替尼也可抑制 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? Ｉ Ｔ 。临床前数据表明， β和 Ｋ 阿西替尼的抗血管生成活性是其具有抗肿瘤活性的 主要原因。Ⅱ期临床研究显示， 阿西替尼对耐细胞
２ ７ ］ 因子的转移性肾细胞癌有效 ［ 。

３ ? ５ 　含嘧啶结构的多靶点酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼是一个特异性的 Ｂ Ｃ Ｒ ? Ａ Ｂ Ｌ激酶抑制 剂， 在进入临床的几年内， 伊马替尼显著地改变了慢 性粒细胞白血病的一线治疗方法。伊马替尼的一个 显著的缺点是容易产生耐药性， 为了克服伊马替尼 的这个缺点， 几个包含嘧啶结构的伊马替尼类似物， 如Ｉ Ｎ Ｎ Ｏ ? ４ ０ ６和达沙替尼相继进入临床研究。这两 个化合物均可阻断 Ｂ Ｃ Ｒ ? Ａ Ｂ Ｌ激酶的自磷酸化， 且活 ０ ０～ ３ ３ ０倍。 性是伊马替尼的 １ ３ ? ５ ? １ 　伊马替尼（ ｉ ｍ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ，Ｇ ｌ ｅ ｅ ｖ ｅ ｃ ，Ｓ Ｔ Ｉ ? ５ ７ １ ） 　伊 马替尼是由诺华公司开发的的 ２ ? 苯基氨基嘧啶类 Ｃ Ｒ ? Ａ Ｂ Ｌ ， Ｃ ? Ｋ Ｉ Ｔ和 Ｐ Ｄ Ｇ ? 化合物， 它可选择性抑制 Ｂ
３ １ ］ Ｆ Ｒ等酪氨酸激酶 ［ 。Ｆ Ｄ Ａ已于 ２ ０ ０ １年 ５月批准

用于治疗慢性粒细胞白血病。伊马替尼也可用于胃 ３ ? ４ ? ２ 　Ｂ Ｍ Ｓ ? ５ ９ ９ ６ ２ ６ 　Ｂ Ｍ Ｓ ? ５ ９ ９ ６ ２ ６是由施贵宝公司 Ｇ Ｆ Ｒ ， Ｈ Ｅ Ｒ ２和 Ｈ Ｅ Ｒ ４受体抑制剂， Ｉ Ｃ 开发的口服 Ｅ ５ ０ 值分别为 ２ ２ ， ３ ２和 １ ９ ０ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ 。Ｂ Ｍ Ｓ ? ５ ９ ９ ６ ２ ６可 消除 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｈ Ｅ Ｒ ２的信号转导， 从而抑制依赖于 这些受体的肿瘤细胞的增殖， 而对不表达这些受体
２ ８ ］ 。在晚期实体瘤患者中进行的 Ⅰ 的细胞无影响 ［ － １

肠道间质瘤小细胞肺癌和成胶质细胞瘤等多种恶性 肿瘤的治疗。伊马替尼具有耐受性良好和不良反应 轻微等优点。

期临床研究显示， Ｂ Ｍ Ｓ ? ５ ９ ９ ６ ２ ６具有较好的耐受性和

·１ ６ ８ ·

Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ 　２ ０ ０ ９Ｊ ｕ ｎ ｅ ； ３ ６ （ ３ ）

３ ? ５ ? ２ 　Ｉ Ｎ Ｎ Ｏ ? ４ ０ ６ （ Ｎ Ｓ ? １ ８ ７ ） 　Ｉ Ｎ Ｎ Ｏ ? ４ ０ ６是由 Ｃ ｙ ｔ Ｒ ｘ 公司开发的一种新型的 Ｂ Ｃ Ｒ ? Ａ Ｂ Ｌ和 Ｌ ｙ ｎ的双重抑 制剂。Ｉ Ｎ Ｎ Ｏ ? ４ ０ ６在体外的活性是伊马替尼的 ２ ５～ ５ ５倍， 在体内的活性大于 １ ０倍
［ ３ ２ ］

Ａ Ｅ Ｅ ７ ８ ８具有良好的药代动力学特性， 在数个癌症 的动物模型中显示出有效的抗肿瘤活性， 包括过表 达Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｈ Ｅ Ｒ ２的肿 瘤 细 胞。在 小 鼠 植 入 模 型
３ ５ ］ 中， Ａ Ｅ Ｅ ７ ８ ８也 可 抑 制 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ诱 导 的 血 管 生 成 ［ 。

。 Ⅰ 期临床试验

表明 Ｉ Ｎ Ｎ Ｏ ? ４ ０ ６具有良好的耐受性， 在对伊马替尼 产生耐药的患者中显示出良好的临床活性， 不产生 剂量相关的毒性。

目前 Ａ Ｅ Ｅ ７ ８ ８正在复发的多形性恶性胶质瘤患者中 进行Ⅱ期临床试验。 ３ ? ６ 　含哒嗪结构的多靶点酪氨酸激酶抑制剂 伐他拉尼（ ｖ ａ ｔ ａ ｌ ａ ｎ ｉ ｂ ， Ｐ Ｔ Ｋ ? ７ ８ ７ ， Ｚ Ｋ ? ２ ２ ２ ５ ８ ４ ） 和特 拉替尼（ ｔ ｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ， Ｂ Ａ Ｙ ? ５ ７ ? ９ ３ ５ ２ ） 的分子结构很相似， 其结构中均包含哒嗪结构， 且在哒嗪的 １位引入了 对氯苯胺取代基团。伐他拉尼和特拉替尼均可同时

３ ? ５ ? ３ 　 达沙替尼 （ ｄ ａ ｓ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ，Ｂ Ｍ Ｓ ? ３ ５ ４ ８ ２ ５ ） 　 达沙 替尼是施贵宝公司开发的新型双重 Ｓ Ｒ Ｃ和 Ｂ Ｃ Ｒ ? Ａ Ｂ Ｌ激酶 抑 制 剂。体 外 研 究 表 明， 在由非突变的 Ｂ Ｃ Ｒ ? Ａ Ｂ Ｌ转导的细胞中， 达沙替尼活性是伊马替尼 的３ ２ ５倍， 对全部验证的 Ｂ Ｃ Ｒ ? Ａ Ｂ Ｌ突变有活性。这 Ｃ Ｒ ? Ａ Ｂ Ｌ的活性或非活 些活性可能与达沙替尼与 Ｂ 性结构结合相关
［ ３ ３ ］

抑制包括 Ｖ Ｅ Ｇ Ｒ和 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ在内的多个酪氨酸激酶 受体。 ３ ? ６ ? １ 　 伐他拉尼 　 伐他拉尼是由诺华和 Ｓ ｃ ｈ ｅ ｒ ｉ ｎ ｇ Ａ Ｇ公司开发的口服哒嗪类酪氨酸激酶抑制剂。伐 他拉尼是一个有效的酪氨酸激酶抑制剂， 它可直接 作用于 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ受体的 Ａ Ｔ Ｐ结合位点。伐他拉尼还 可以 抑 制 Ｆ Ｌ Ｔ ? １ ， Ｆ Ｌ Ｋ ? １ ／ Ｋ Ｄ Ｒ ， Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? ｈ ， Ｆ Ｌ Ｔ ? ４ ， Ｃ ? ? Ｆ Ｍ Ｓ等多种酪氨酸激酶。伐他拉尼可抑 Ｋ Ｉ Ｔ和 Ｃ 制上皮细胞的迁移和增殖， 但对不表达 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ受体 的细胞没有细胞毒性或抗增殖效应。在临床前研究 中发现伐他拉尼可对数种肿瘤细胞移植物的生长产 生抑制作用， 包括表皮、 结肠、 前列腺、 肾脏和甲状腺
３ ６ ］ 的癌肿等 ［ 。伐他拉尼用于治疗结肠癌的研究已

。达沙替尼也可抑制与 Ｓ Ｒ Ｃ激

酶家族相关的对伊马替尼的耐药性。一项Ⅱ期临床 试验显示， 达沙替尼可对伊马替尼耐药或不耐受的
３ ４ ］ 慢性粒细胞白血病患者有较好的活性 ［ 。

经进入Ⅲ期临床试验。 ３ ? ５ ? ４ 　Ａ Ｅ Ｅ ７ ８ ８ 　Ａ Ｅ Ｅ ７ ８ ８是诺华公司开发的具有 吡咯并嘧啶结构的 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ酪氨酸激酶的 双重抑制剂， 它具有抗肿瘤和抗血管生成的活性。 Ａ Ｅ Ｅ ７ ８ ８可在 纳 摩 尔 水 平 上 抑 制 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ
－ １ 酪氨 酸 激 酶， Ｉ Ｃ Ｇ Ｆ Ｒ ２ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ 、 ５ ０值 分 别 为 Ｅ － １ － １ Ｈ Ｅ Ｒ ２６ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ 、 Ｋ Ｄ Ｒ７ ７ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ 和Ｆ Ｌ Ｔ ? １５ ９ － １ ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ 。在 细 胞 内， 生长因子诱导的 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和

３ ? ６ ? ２ 　特拉替尼　特拉替尼是由 Ｂ ａ ｙ ｅ ｒ Ａ Ｇ公司开 发的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂， 可抑制 Ｖ Ｅ Ｇ ? Ｆ Ｒ ? ２ ， Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ３和 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? β等。临床前数据表明， 特拉替尼可靶向于 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ信号通路， 有助于抗肿 瘤活性的提高。在 ７ １名实体瘤患者中进行的 Ⅰ 期

Ｈ Ｅ Ｒ ２磷酸化作用也可被有效地抑制， Ｉ Ｃ 值分别为 ５ ０ １ １和 ２ ２ ０ｎ ｍ ｏ ｌ · Ｌ 。Ａ Ｅ Ｅ ７ ８ ８对一系列 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｈ Ｅ Ｒ ２过表达的细胞系显示出抗增殖活性， 并抑制 Ｅ Ｇ Ｆ和 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ诱 导 的 人 脐 静 脉 内 皮 细 胞 的 增 殖。
－ １

国际药学研究杂志　２ ０ ０ ９年 ６月　第 ３ ６卷 第 ３期

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临床研究中发现， 在 １５ ０ ０ｍ ｇ 剂量下特拉替尼是安 全的并具有良好的耐受性
［ ３ ７ ］

Ｒ Ｎ ９ ５ １正在进 的抗血管生成和抗肿瘤药物。目前 Ｋ
３ ９ ］ 行Ⅰ期临床研究， 用于治疗晚期癌症 ［ 。

。

３ ? ７ 　含芳基脲结构的多靶点酪氨酸激酶抑制剂 １ ９ ９ ５年拜尔和 Ｏ ｎ ｙ ｘＰ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｓ 公司通过 高通量筛选发现了一个含有 ３ ? 噻吩基脲结构的化 合物是 Ｒ Ａ Ｆ １激酶的高效抑制剂， Ｉ Ｃ 值为 １ ７μ ｍ ｏ ｌ ５ ０
－ １ ·Ｌ 。通过构效关系的分析发现， 脲基团对 Ｒ Ａ Ｆ １

激酶的抑制活性是很关键的。以其为先导物， 设计 Ａ Ｆ １激酶抑制剂， 最 得到了一系列含有脲基团的 Ｒ
３ ８ ］ 终得到了索拉非尼 ［ 。除靶向于 Ｒ Ａ Ｆ信号通路，

３ ? ７ ? ３ 　Ｃ Ｐ ? ５ ４ ７ ６ ３ ２ 　Ｃ Ｐ ? ５ ４ ７ ６ ３ ２是一种口服的选择 性Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２抑制剂， 由辉瑞公司开发。 Ｃ Ｐ ? ５ ４ ７ ６ ３ ２ 具有良好的耐受性， 目前正在人恶性肿瘤中进行 Ⅰ 期临床试验。它是 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２和成纤维细胞生长因 子（ ｂ Ｆ Ｇ Ｆ ） 激酶的抑制剂， Ｉ Ｃ 值分别为 １ １和 ９ｎ ｍ ｏ ｌ ５ ０
－ １ ［ ４ ０ ］ ·Ｌ 。它也选择性抑制 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 、 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? β及其

索拉非尼还是 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ的抑制剂， 其他几 个包含有 脲 基 团 的 化 合 物 也 对 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ 具有较强的抑制作用。 ３ ? ７ ? １ 　索拉非尼（ ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ ，Ｎ ｅ ｘ ｅ ｖ ａ ｒ ， Ｂ Ａ Ｙ４ ３ ? ９ ０ ０ ６ ） 　索拉非尼是由拜尔和 Ｏ ｎ ｙ ｘＰ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｓ 公司开发的双芳基脲类化合物， ２ ０ ０ ５年被 Ｆ Ｄ Ａ批 准用于晚期肾癌的治疗。索拉非尼是第 １个可靶向
－ １ 于Ｒ Ａ Ｆ （ Ｉ Ｃ 值为 ６ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ ） 的口服多靶点酪氨 ５ ０

他相关的酪氨酸激酶。在整个细胞的测定中， Ｃ Ｐ ? Ｅ Ｇ Ｆ诱导的自磷酸化作用， Ｉ Ｃ ５ ４ ７ ６ ３ ２可抑制 Ｖ ５ ０值
－ １ 为 ６ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ 。在临床前研究中， 小鼠口服给予

Ｃ Ｐ ? ５ ４ ７ ６ ３ ２可对 Ｎ Ｉ Ｈ ３ Ｔ ３ ／ Ｈ ? ｒ ａ ｓ 肿瘤产生剂量 相 关 的Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２自磷酸化抑制作用， Ｅ Ｃ ９ ０ｍ ｇ · ５ ０为 ５
－ １ Ｌ 。在一个海绵状血管发生的测定中， 直接比较了

Ａ Ｆ信号通路阻断 酸激酶抑制剂， 它可通过靶向于 Ｒ 肿瘤 细 胞 的 增 殖， 靶向于 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? １ 、 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２和 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ３产生抗血管生成作用。在体外研究中发 现索拉非尼还可以作用于 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? 、 Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ 、 Ｃ ? Ｋ Ｉ Ｔ 、 β
３ ８ ］ Ｆ Ｌ Ｔ ? ３和 Ｒ Ｅ Ｔ等多种酪氨酸激酶 ［ 。索拉非尼常

Ｃ Ｐ ? ５ ４ ７ ６ ３ ２对 Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２或 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２的抑制活性， 发 现该化合物在体内可有效抑制 ｂ Ｆ Ｇ Ｆ和 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ诱导 的血管生成。在具有人类肿瘤移植物的裸鼠中进行 了Ｃ Ｐ ? ５ ４ ７ ６ ３ ２的 抗 肿 瘤 效 应 评 估， 结果显示 Ｃ Ｐ ? ５ ％， 且具有良好的 ５ ４ ７ ６ ３ ２对肿瘤生长的抑制率为 ８ 耐受性。目前 Ｃ Ｐ ? ５ ４ ７ ６ ３ ２正在非小细胞肺癌患者中 进行Ⅱ期临床研究。

见的不良反应包括腹泻、 皮疹、 手足综合征、 疲乏、 高 血压和脱发等。在晚期肾癌患者中进行的Ⅲ期临床 试验中， 与安慰剂组相比， 索拉非尼显著地延长了患 者的疾病无进展生存时间， 且生活质量显著改善。其 他临床研究表明索拉非尼对晚期肝细胞癌、 黑素瘤和 非小细胞肺癌等实体瘤均具有潜在的抗肿瘤效应。

４ 　结语 ３ ? ７ ? ２ 　Ｋ Ｒ Ｎ ９ ５ １ 　Ｋ Ｒ Ｎ ９ ５ １是由 Ｋ ｉ ｒ ｉ ｎＢ ｒ ｅ ｗ ｅ ｒ ｙ 公司 开发的喹啉? 脲类口服 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ酪氨酸激酶抑制剂， 具有对抗肿瘤血管生成和抗肿瘤生长的活性。在上 皮细 胞 中， Ｋ Ｒ Ｎ ９ ５ １可 有 效 地 抑 制 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ诱 导 的 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ? ２的 磷 酸 化， Ｉ Ｃ ? １ ６ｎ ｍ ｏ ｌ ·Ｌ 。 ５ ０值 为 ０ Ｋ Ｒ Ｎ ９ ５ １也 可 抑 制 配 体 诱 导 的 Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ? ? Ｋ Ｉ Ｔ β和 Ｃ 磷酸化， Ｉ Ｃ 值分别为 １ ? ７ ２和 １ ? ６ ３ｎ ｍ ｏ ｌ · Ｌ 。此 ５ ０ 外， Ｋ Ｒ Ｎ ９ ５ １还可抑制 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ介导的人脐静脉上皮 细胞迁移。这些发现证明， Ｋ Ｒ Ｎ ９ ５ １是一个高活性
－ １ － １

抗肿瘤药物的发现是一个具有高度挑战性的工 作， 尽管已经有数十亿美元用于抗肿瘤药物的研究， 但仅在治疗结果的总体改善率方面有所增加。在过 去几年里， 出现了数个新型、 靶向性抗肿瘤药物， 这 些药物在肿瘤治疗中获得了显著效果， 如用于治疗 慢性粒细胞白血病的伊马替尼。然而肿瘤增殖分化 的作用机制十分复杂， 涉及到细胞内信号转导的多 个途径， 因此单一靶点药物在肿瘤的治疗方面难以 取得更好的效果。

·１ ７ ０ ·

Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ 　２ ０ ０ ９Ｊ ｕ ｎ ｅ ； ３ ６ （ ３ ）
ｐ ｌ ｅ ｔ ｅ ｏ ｒ ｐ ａ ｒ ｔ ｉ ａ ｌ ｒ ｅ ｓ ｐ ｏ ｎ ｓ ｅｔ ｏｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎｃ ｈ ｅ ｍ ｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙｗ ｉ ｔ ｈｏ ｒ ｗ ｉ ｔ ｈ ? ｏ ｕ ｔ ｒ ａ ｄ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ：Ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｉ ｎ ｓ ｔ ｉ ｔ ｕ ｔ ｅｏ ｆ Ｃ ａ ｎ ａ ｄ ａＣ ｌ ｉ ｎ ｉ ? ［ Ｊ ］ ．ＪＣ ｌ ｉ ｎＯ ｎ ｃ ｏ ｌ ，２ ０ ０ ７ ，２ ５ ｃ ａ ｌ Ｔ ｒ ｉ ａ ｌ ｓＧ ｒ ｏ ｕ ｐＳ ｔ ｕ ｄ ｙＢ Ｒ ． ２ ０ （ ２ ７ ） ： ４ ２ ７ ８－ ４ ２ ８ ４ ． ［ １ ２ ］ 　Ｅ ｓ ｋ ｅ ｎ ｓ Ｆ Ａ ，Ｍ ｏ ｍＣ Ｈ ，Ｐ ｌ ａ ｎ ｔ ｉ ｎ ｇ Ａ Ｓ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ａｐ ｈ ａ ｓ ｅⅠ ｄ ｏ ｓ ｅｅ ｓ ? ｃ ａ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｏ ｆ Ｂ Ｉ Ｂ Ｗ２ ９ ９ ２ ，ａ ｎｉ ｒ ｒ ｅ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｂ ｌ ｅ ｄ ｕ ａ ｌ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｏ ｆ ｅ ｐ ? Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ）ａ ｎ ｄ２（ Ｈ Ｅ Ｒ ２ ）ｔ ｙ ｒ ｏ ? ｉ ｄ ｅ ｒ ｍ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ １（ ｓ ｉ ｎ ｅｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎａ ２ ? ｗ ｅ ｅ ｋｏ ｎ ， ２ ? ｗ ｅ ｅ ｋｏ ｆ ｆ ｓ ｃ ｈ ｅ ｄ ｕ ｌ ｅｉ ｎｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈ ［ Ｊ ］ ．Ｂ ｒ Ｊ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ， ２ ０ ０ ８ ， ９ ８ （ １ ） ： ８ ０ － ８ ５ ． ａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｄｓ ｏ ｌ ｉ ｄｔ ｕ ｍ ｏ ｕ ｒ ｓ ［ １ ３ ］ 　Ｎ ｉ ｋ ｏ ｌ ｉ ｎ ａ ｋ ｏ ｓ Ｐ ， Ｈ ｅ ｙ ｍ ａ ｃ ｈ Ｊ Ｖ ． Ｔ ｈ ｅ ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｃ ｅ ｄ ｉ ｒ ａ ｎ ｉ ｂ ｆ ｏ ｒ ｎ ｏ ｎ ? ｓ ｍ ａ ｌ ｌｃ ｅ ｌ ｌｌ ｕ ｎ ｇｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒａ ｎ ｄｏ ｔ ｈ ｅ ｒｔ ｈ ｏ ｒ ａ ｃ ｉ ｃｍ ａ ｌ ｉ ｇ ｎ ａ ｎ ｃ ｉ ｅ ｓ ［ Ｊ ］ ．ＪＴ ｈ ｏ ｒ ａ ｃ Ｏ ｎ ｃ ｏ ｌ ， ２ ０ ０ ８ ， ３ （ ６ ） ： １ ３ １－ １ ３ ４ ． ［ １ ４ ］ 　Ｃ ａ ｍ ｐ ｏ ｓ Ｓ ，Ｈ ａ ｍ ｉ ｄＯ ，Ｓ ｅ ｉ ｄ ｅ ｎＭ Ｖ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｃ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ，ｒ ａ ｎ ｄ ｏ ｍ ? ｉ ｚ ｅ ｄｐ ｈ ａ ｓ ｅ ｒ ｉ ａ ｌ ｏ ｆ ｏ ｒ ａ ｌ Ｃ Ｉ ? １ ０ ３ ３ｆ ｏ ｒ ｐ ｒ ｅ ｖ ｉ ｏ ｕ ｓ ｌ ｙ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｅ ｄａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｄ Ⅱｔ ｏ ｖ ａ ｒ ｉ ａ ｎｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ［ Ｊ ］ ．ＪＣ ｌ ｉ ｎＯ ｎ ｃ ｏ ｌ ， ２ ０ ０ ５ ， ２ ３ （ ２ ４ ） ： ５ ５ ９ ７－ ５ ６ ０ ４ ． ［ １ ５ ］ 　Ｒ ａ ｂ ｉ ｎ ｄ ｒ ａ ｎＳ Ｋ ， Ｄ ｉ ｓ ｃ ａ ｆ ａ ｎ ｉ Ｃ Ｍ，Ｒ ｏ ｓ ｆ ｊ ｏ ｒ ｄＥ Ｃ ， ｅ ｔ ａ ｌ ．Ａ ｎ ｔ ｉ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ａ ｃ ? ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙｏ ｆ Ｈ Ｋ Ｉ ? ２ ７ ２ ，ａ ｎｏ ｒ ａ ｌ ｌ ｙａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ，ｉ ｒ ｒ ｅ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｂ ｌ ｅｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ， ２ ０ ０ ４ ， ６ ４ （ １ １ ） ： ３ ９ ５ ８－ Ｈ Ｅ Ｒ ? ２ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ３ ９ ６ ５ ． ［ １ ６ ］ 　Ｇ ｏ ｌ ａ ｓ Ｊ Ｍ，Ａ ｒ ｎ ｄ ｔ Ｋ ， Ｅ ｔ ｉ ｅ ｎ ｎ ｅ Ｃ ， Ｊ ｅ ｎ ｎ ｉ ｆ ｅ ｒ Ｍ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｓ Ｋ Ｉ ? ６ ０ ６ ， ａ ４ ? ａ ｎ ｉ ｌ ｉ ｎ ｏ ? ３ ? ｑ ｕ ｉ ｎ ｏ ｌ ｉ ｎ ｅ ｃ ａ ｒ ｂ ｏ ｎ ｉ ｔ ｒ ｉ ｌ ｅ ｄ ｕ ａ ｌ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｏ ｆ Ｓ ｒ ｃ ａ ｎ ｄＡ ｂ ｌ ｋ ｉ ｎ ａ ? ，ｉ ｓａｐ ｏ ｔ ｅ ｎ ｔ ａ ｎ ｔ ｉ ｐ ｒ ｏ ｌ ｉ ｆ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｖ ｅａ ｇ ｅ ｎ ｔ ａ ｇ ａ ｉ ｎ ｓ ｔ ｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃｍ ｙ ｅ ｌ ｏ ｇ ｅ ? ｓ ｅ ｓ ｎ ｏ ｕ ｓ ｌ ｅ ｕ ｋ ｅ ｍ ｉ ａ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ｉ ｎｃ ｕ ｌ ｔ ｕ ｒ ｅ ａ ｎ ｄｃ ａ ｕ ｓ ｅ ｓ ｒ ｅ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎｏ ｆ Ｋ ５ ６ ２ｘ ｅ ｎ ? ｏ ｇ ｒ ａ ｆ ｔ ｓ ｉ ｎｎ ｕ ｄ ｅ ｍ ｉ ｃ ｅ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ， ２ ０ ０ ３ ， ６ ３ （ ２ ） ： ３ ７ ５－ ３ ８ １ ． ［ １ ７ ］ 　Ｌ ｏ ｐ ｅ ｓ ｄ ｅ Ｍ ｅ ｎ ｅ ｚ ｅ ｓ Ｄ Ｅ ，Ｐ ｅ ｎ ｇ Ｊ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｃ Ｈ Ｉ Ｒ ? ２ ５ ８ ：ａ ｐ ｏ ｔ ｅ ｎ ｔ ｉ ｎ ｈ ｉ ? ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｏ ｆ Ｆ Ｌ Ｔ ３ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎｅ ｘ ｐ ｅ ｒ ｉ ｍ ｅ ｎ ｔ ａ ｌ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ｘ ｅ ｎ ｏ ｇ ｒ ａ ｆ ｔ ｍ ｏ ｄ ｅ ｌ ｓｏ ｆ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ｌ ｉ ｎＣ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ， ２ ０ ０ ５ ， ｈ ｕ ｍ ａ ｎａ ｃ ｕ ｔ ｅ ｍ ｙ ｅ ｌ ｏ ｇ ｅ ｎ ｏ ｕ ｓ ｌ ｅ ｕ ｋ ｅ ｍ ｉ ａ １ １ （ １ ４ ） ： ５ ２ ８ １－ ５ ２ ９ １ ． ［ １ ８ ］ 　Ｔ ｒ ｕ ｄ ｅ ｌ Ｓ ， Ｌ ｉ Ｚ Ｈ ， Ｗｅ ｉ Ｅ ， Ｗｉ ｅ ｓ ｍ ａ ｎ ｎＭ ， ｅ ｔ ａ ｌ ． Ｃ Ｈ Ｉ Ｒ ? ２ ５ ８ ， ａ ｎ ｏ ｖ ｅ ｌ ， ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｅ ｄｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｆ ｏ ｒ ｔ ｈ ｅｐ ｏ ｔ ｅ ｎ ｔ ｉ ａ ｌ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｔ （ ４ ； １ ４ ）ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｐ ｌ ｅｍ ｙ ｅ ｌ ｏ ｍ ａ ［ Ｊ ］ ．Ｂ ｌ ｏ ｏ ｄ ，２ ０ ０ ５ ，１ ０ ５ （ ７ ） ： ２ ９ ４ １－ ２ ９ ４ ８ ． ［ １ ９ ］ 　Ｐ ｅ ｔ ｔ ｉ Ｆ ，Ｔ ｈ ｅ ｌ ｅ ｍ ａ ｎ ｎＡ ，Ｋ ａ ｈ ｌ ｅ ｒ Ｊ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｔ ｅ ｍ ｐ ｏ ｒ ａ ｌ ｑ ｕ ａ ｎ ｔ ｉ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｏ ｆ ｍ ｕ ｔ ａ ｎ ｔ Ｋ ｉ ｔ ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｉ ｎ ｇａ ｔ ｔ ｅ ｎ ｕ ａ ｔ ｅ ｄｂ ｙａｎ ｏ ｖ ｅ ｌ ｔ ｈ ｉ ｏ ? ［ Ｊ ］ ．Ｍ ｏ ｌ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｔ ｈ ｅ ｒ ，２ ０ ０ ５ ，４ ｐ ｈ ｅ ｎ ｅｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ Ｏ Ｓ Ｉ ? ９ ３ ０ （ ８ ） ： １ １ ８ ６－ １ １ ９ ７ ． ［ ２ ０ ］ 　Ｇ ａ ｒ ｔ ｏ ｎＡ Ｊ ，Ｃ ｒ ｅ ｗＡ Ｐ ，Ｆ ｒ ａ ｎ ｋ ｌ ｉ ｎＭ，，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｏ Ｓ Ｉ ? ９ ３ ０ ：ａｎ ｏ ｖ ｅ ｌ ｓ ｅ ? ｌ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｏ ｆ Ｋ ｉ ｔ ａ ｎ ｄｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ｓ ｅ ｒ ｔ ｄ ｏ ｍ ａ ｉ ｎｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈａ ｎ ｔ ｉ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙｉ ｎｍ ｏ ｕ ｓ ｅｘ ｅ ｎ ｏ ｇ ｒ ａ ｆ ｔ ｍ ｏ ｄ ｅ ｌ ｓ ［ Ｊ ］ ． Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ， ２ ０ ０ ６ ， ６ ６ （ ２ ） ： １ ０ １ ５－ １ ０ ２ ４ ． ［ ２ １ ］ 　Ｅ ｒ ｌ ｉ ｃ ｈ ｍ ａ ｎＣ ，Ｈ ｉ ｄ ａ ｌ ｇ ｏＭ，Ｂ ｏ ｎ ｉ Ｊ Ｐ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｐ ｈ ａ ｓ ｅⅠ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙｏ ｆ Ｅ Ｋ Ｂ ? ５ ６ ９ ，ａ ｎｉ ｒ ｒ ｅ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｂ ｌ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｅ ｐ ｉ ｄ ｅ ｒ ｍ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ，ｉ ｎｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｄｓ ｏ ｌ ｉ ｄｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ｓ ［ Ｊ ］ ．Ｊ Ｃ ｌ ｉ ｎＯ ｎ ? ， ２ ０ ０ ６ ， ２ ４ （ １ ５ ） ： ２ ２ ５ ２－ ２ ２ ６ ０ ． ｃ ｏ ｌ ［ ２ ２ ］ 　Ｍ ｏ ｔ ｚ ｅ ｒ Ｒ Ｊ ，Ｒ ｉ ｎ ｉ Ｂ Ｉ ，Ｂ ｕ ｋ ｏ ｗ ｓ ｋ ｉ Ｒ Ｍ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｓ ｕ ｎ ｉ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂｉ ｎｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈｍ ｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｃｒ ｅ ｎ ａ ｌｃ ｅ ｌ ｌｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍ ａ［ Ｊ ］ ．Ｊ Ａ Ｍ Ａ ，２ ０ ０ ６ ，２ ９ ５ （ ２ １ ） ： ２ ５ １ ６－ ２ ５ ２ ４ ． ［ ２ ３ ］ 　Ｌ ａ ｉ ｒ ｄＡ Ｄ ，Ｖ ａ ｊ ｋ ｏ ｃ ｚ ｙＰ ，Ｓ ｈ ａ ｗ ｖ ｅ ｒ Ｌ Ｋ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｓ Ｕ ６ ６ ６ ８ｉ ｓ ａｐ ｏ ｔ ｅ ｎ ｔ ａ ｎ ｔ ｉ ａ ｎ ｇ ｉ ｏ ｇ ｅ ｎ ｉ ｃａ ｎ ｄａ ｎ ｔ ｉ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ａ ｇ ｅ ｎ ｔ ｔ ｈ ａ ｔ ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｅ ｓ ｒ ｅ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎｏ ｆ ｅ ｓ ? ［ Ｊ ］ ．Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ， ２ ０ ０ ０ ， ６ ０ （ １ ５ ） ： ４ １ ５ ２－ ４ １ ６ ０ ． ｔ ａ ｂ ｌ ｉ ｓ ｈ ｅ ｄｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ｓ ［ ２ ４ ］ 　Ｃ ｈ ａ ｕ ｄ ｈ ａ ｒ ｙ Ｎ Ｉ ，Ｒ ｏ ｔ ｈＧ Ｊ ，Ｈ ｉ ｌ ｂ ｅ ｒ ｇＦ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎｏ ｆ Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ ，

近年来， 多靶点药物的概念在肿瘤治疗学中得 到了广泛的重视。许多已上市或处于临床研究阶段 的激酶抑制剂都是非选择性的， 可同时抑制多种信 号转导的途径。对于多靶点药物， 关于它们活性机 制根本原因的结论并不可靠， 很难对它们的治疗效 果进行有效的预测。作用于多个靶点的单一药物无 法对其作用的所有靶点均达到最佳抑制浓度， 且选 择性较低的药物容易产生与作用机制无关的副作 用。随着对肿瘤发生机制的进一步了解， 更多高效 低毒的新型多靶点抗肿瘤药物被发现并进行了深入 的研究。总之， 低毒性的多靶点抗肿瘤药物是目前 药物研发的趋势， 多靶点抑制肿瘤生长可能会在肿 瘤治疗上产生新的突破。
参 考 文 献
［ １ ］ 　Ｊ ｉ ｍ ｅ ｎ ｏ Ａ ，Ｈ ｉ ｄ ａ ｌ ｇ ｏ Ｍ ．Ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｅ ｄｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ：ｃ ａ ｎｐ ｒ ｏ ｍ ｉ ｓ ｃ ｕ ｉ ｔ ｙ ｂ ｅ ｐ ｒ ａ ｉ ｓ ｅ ｄｉ ｎａ ｎｅ ｒ ａｏ ｆ ｐ ｏ ｌ ｉ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｃ ｏ ｒ ｒ ｅ ｃ ｔ ｎ ｅ ｓ ｓ ？［ Ｊ ］ ．Ｃ ｒ ｉ ｔ Ｒ ｅ ｖＯ ｎ ｃ ｏ ｌ Ｈ ｅ ｍ ａ ｔ ｏ ｌ ， ２ ０ ０ ６ ， ５ ９ （ ２ ） ： １ ５ ０－ １ ５ ８ ． ［ ２ ］ 　Ｄ ｅ Ｊ ｏ ｎ ｇ ｅ Ｍ Ｊ ，Ｖ ｅ ｒ ｗ ｅ ｉ ｊ Ｊ ． Ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｐ ｌ ｅ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｅ ｄｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ? ：ａ ｌ ｌ ｆ ｏ ｒ ｏ ｎ ｅ ｏ ｒ ｏ ｎ ｅ ｆ ｏ ｒ ａ ｌ ｌ ？［ Ｊ ］ ．Ｅ ｕ ｒ Ｊ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ， ｔ ｉ ｏ ｎｉ ｎｔ ｈ ｅｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ２ ０ ０ ６ ， ４ ２ （ １ ０ ） ： １ ３ ５ １－ １ ３ ５ ６ ． ［ ３ ］ 　Ｋ ｅ ｉ ｔ ｈＣ Ｔ ，Ｂ ｏ ｒ ｉ ｓ ｙ Ａ Ａ ，Ｓ ｔ ｏ ｃ ｋ ｗ ｅ ｌ ｌ Ｂ Ｒ ．Ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｃ ｏ ｍ ｐ ｏ ｎ ｅ ｎ ｔ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｅ ｕ ? ［ Ｊ ］ ．Ｎ ａ ｔ Ｒ ｅ ｖＤ ｒ ｕ ｇＤ ｉ ｓ ｃ ｏ ｖ ，２ ０ ０ ５ ，４ ｔ ｉ ｃ ｓ ｆ ｏ ｒ ｎ ｅ ｔ ｗ ｏ ｒ ｋ ｅ ｄｓ ｙ ｓ ｔ ｅ ｍ ｓ （ １ ） ： ７ １－ ７ ８ ． ［ ４ ］ 　Ａ ｒ ｏ ｒ ａ Ａ ， Ｓ ｃ ｈ ｏ ｌ ａ ｒ Ｅ Ｍ． Ｒ ｏ ｌ ｅ ｏ ｆ ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｓ ｉ ｎ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ［ Ｊ ］ ．Ｊ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｏ ｌ Ｅ ｘ ｐ Ｔ ｈ ｅ ｒ ， ２ ０ ０ ５ ， ３ １ ５ （ ３ ） ： ９ ７ １－ ９ ７ ９ ． ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ［ ５ ］ 　茆勇军，李海泓，李剑峰，等．蛋白酪氨酸激酶信号转导途 Ｊ ］ ．药学学报， ２ ０ ０ ８ ， ４ ３ （ ４ ） ： ３ ２ ３－ ３ ３ ４ ． 径与抗肿瘤药物［ ［ ６ ］ 　李　岩， 马　洁． 肿瘤分子靶向治疗学［ Ｍ］ ． 北京： 人民卫生 ２ ０ ０ ７ ： １ １ １－ １ １ ２ ． 出版社， ［ ７ ］ 　Ｂ ｌ ｕ ｍ ｅ ? Ｊ ｅ ｎ ｓ ｅ ｎＰ ，Ｈ ｕ ｎ ｔ ｅ ｒＴ ．Ｏ ｎ ｃ ｏ ｇ ｅ ｎ ｉ ｃｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｌ ｉ ｎ ｇ ［ Ｊ ］ ． Ｎ ａ ｔ ｕ ｒ ｅ ， ２ ０ ０ １ ， ４ １ １ （ ６ ８ ３ ５ ） ： ３ ５ ５－ ３ ６ ５ ． ［ ８ ］ 　Ｋ ｏ ｎ ｅ ｃ ｎ ｙＧ Ｅ ，Ｐ ｅ ｇ ｒ ａ ｍＭ Ｄ ，Ｖ ｅ ｎ ｋ ａ ｔ ｅ ｓ ａ ｎＮ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｄ ｕ ａ ｌ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒｌ ａ ｐ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ（ Ｇ Ｗ５ ７ ２ ０ １ ６ ）ａ ｇ ａ ｉ ｎ ｓ ｔＨ Ｅ Ｒ ? ２ ? ｏ ｖ ｅ ｒ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｎ ｇａ ｎ ｄｔ ｒ ａ ｓ ｔ ｕ ｚ ｕ ｍ ａ ｂ ? ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｅ ｄｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ［ Ｊ ］ ． Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ， ２ ０ ０ ６ ， ６ ６ （ ３ ） ： １ ６ ３ ０－ １ ６ ３ ９ ． ［ ９ ］ 　Ｂ ｕ ｒ ｒ ｉ ｓ Ｈ Ａ ，Ｈ ｕ ｒ ｗ ｉ ｔ ｚ Ｈ Ｉ ，Ｄ ｅ ｅ ｓ Ｅ Ｃ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｐ ｈ ａ ｓ ｅ ａ ｆ ｅ ｔ ｙ ，ｐ ｈ ａ ｒ ? Ⅰｓ ｍ ａ ｃ ｏ ｋ ｉ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃ ｓ ， ａ ｎ ｄ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｏ ｆ ｌ ａ ｐ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ （ Ｇ Ｗ５ ７ ２ ０ １ ６ ） ，ａｒ ｅ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｂ ｌ ｅｄ ｕ ａ ｌ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒｏ ｆ ｅ ｐ ｉ ｄ ｅ ｒ ｍ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｓ ，ｉ ｎｈ ｅ ａ ｖ ｉ ｌ ｙｐ ｒ ｅ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｅ ｄｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ［ Ｊ ］ ．ＪＣ ｌ ｉ ｎＯ ｎ ｃ ｏ ｌ ，２ ０ ０ ５ ，２ ３ （ ２ ３ ） ： ｗ ｉ ｔ ｈｍ ｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｃｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍ ａ ｓ ５ ３ ０ ５－ ５ ３ １ ３ ． ［ １ ０ ］ 　Ｈ ａ ｎ ｒ ａ ｈ ａ ｎＥ Ｏ ，Ｈ ｅ ｙ ｍ ａ ｃ ｈＪ Ｖ ．Ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｅ ｎ ｄ ｏ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ Ｚ Ｄ ６ ４ ７ ４ ）ａ ｎ ｄ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｓｖ ａ ｎ ｄ ｅ ｔ ａ ｎ ｉ ｂ（ Ａ Ｚ Ｄ ２ １ ７ １ｉ ｎｌ ｕ ｎ ｇ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ｌ ｉ ｎＣ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ， ２ ０ ０ ７ ， １ ３ （ １ ５ ） ： ４ ６ １ ７－ ４ ６ ２ ２ ． ［ １ １ ］ 　Ａ ｒ ｎ ｏ ｌ ｄＡ Ｍ， Ｓ ｅ ｙ ｍ ｏ ｕ ｒ Ｌ ， Ｓ ｍ ｙ ｌ ｉ ｅ Ｍ ， ｅ ｔ ａ ｌ ． Ｐ ｈ ａ ｓ ｅ ｔ ｕ ｄ ｙ ｏ ｆ ｖ ａ ｎ ? Ⅱｓ ｄ ｅ ｔ ａ ｎ ｉ ｂｏ ｒ ｐ ｌ ａ ｃ ｅ ｂ ｏｉ ｎｓ ｍ ａ ｌ ｌ ? ｃ ｅ ｌ ｌ ｌ ｕ ｎ ｇｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓａ ｆ ｔ ｅ ｒ ｃ ｏ ｍ ?

国际药学研究杂志　２ ０ ０ ９年 ６月　第 ３ ６卷 第 ３期
Ｖ Ｅ Ｇ Ｆａ ｎ ｄＦ Ｇ Ｆｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｌ ｉ ｎ ｇａ ｔ ｔ ｅ ｎ ｕ ａ ｔ ｅ ｓ ｆ ｉ ｂ ｒ ｏ ｓ ｉ ｓ ［ Ｊ ］ ．Ｅ ｕ ｒ Ｒ ｅ ｓ ｐ ｉ ｒ Ｊ ， ２ ０ ０ ７ ， ２ ９ （ ５ ） ： ９ ７ ６－ ９ ８ ５ ． ［ ２ ５ ］ 　Ｐ ｏ ｌ ｖ ｅ ｒ ｉ ｎ ｏＡ ，Ｃ ｏ ｘ ｏ ｎＡ ，Ｓ ｔ ａ ｒ ｎ ｅ ｓＣ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ａ Ｍ Ｇ７ ０ ６ ，ａ ｎｏ ｒ ａ ｌ ， ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｔ ｈ ａ ｔ ｓ ｅ ｌ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｌ ｙｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｓｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｅ ｎ ｄ ｏ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ ，ｐ ｌ ａ ｔ ｅ ｌ ｅ ｔ ? ｄ ｅ ｒ ｉ ｖ ｅ ｄｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ，ａ ｎ ｄｋ ｉ ｔ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｓ ， ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｐ ｏ ｔ ｅ ｎ ｔ ｌ ｙｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｓａ ｎ ｇ ｉ ｏ ｇ ｅ ｎ ｅ ｓ ｉ ｓａ ｎ ｄｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｅ ｓｒ ｅ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎｉ ｎｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ｘ ｅ ｎ ｏ ｇ ｒ ａ ｆ ｔ ｓ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ， ２ ０ ０ ６ ， ６ ６ （ １ ７ ） ： ８ ７ １ ５－ ８ ７ ２ １ ． ［ ２ ６ ］ 　Ｃ ｏ ｏ ｌ ｓ Ｊ ，Ｓ ｔ ｏ ｖ ｅ ｒ Ｅ Ｈ ，Ｂ ｏ ｕ ｌ ｔ ｏ ｎＣ Ｌ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｐ Ｋ Ｃ ４ １ ２ｏ ｖ ｅ ｒ ｃ ｏ ｍ ｅ ｓ ｒ ｅ ? ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅｔ ｏｉ ｍ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂｉ ｎａｍ ｕ ｒ ｉ ｎ ｅｍ ｏ ｄ ｅ ｌ ｏ ｆ Ｆ Ｉ Ｐ １ Ｌ １ ? Ｐ Ｄ Ｇ Ｆ Ｒ ａ ｌ ｐ ｈ ａ ? ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｅ ｄｍ ｙ ｅ ｌ ｏ ｐ ｒ ｏ ｌ ｉ ｆ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｖ ｅｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒＣ ｅ ｌ ｌ ，２ ０ ０ ３ ，３ （ ５ ） ： ４ ５ ９－ ４ ６ ９ ． ［ ２ ７ ］ 　Ｒ ｉ ｘ ｅＯ ，Ｂ ｕ ｋ ｏ ｗ ｓ ｋ ｉ Ｒ Ｍ，Ｍ ｉ ｃ ｈ ａ ｅ ｌ ｓ ｏ ｎＭ Ｄ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ａ ｘ ｉ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂｔ ｒ ｅ ａ ｔ ? ｍ ｅ ｎ ｔｉ ｎｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓｗ ｉ ｔ ｈｃ ｙ ｔ ｏ ｋ ｉ ｎ ｅ ? ｒ ｅ ｆ ｒ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｙｍ ｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｃｒ ｅ ｎ ａ ｌ ? ｃ ｅ ｌ ｌ ：ａｐ ｈ ａ ｓ ｅⅡ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ［ Ｊ ］ ．Ｌ ａ ｎ ｃ ｅ ｔ Ｏ ｎ ｃ ｏ ｌ ，２ ０ ０ ７ ，８ （ １ １ ） ： ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ９ ７ ５－ ９ ８ ４ ． ［ ２ ８ ］ 　Ｗｏ ｎ ｇ Ｔ Ｗ， Ｌ ｅ ｅ Ｆ Ｙ ， Ｙ ｕ Ｃ ， ｅ ｔ ａ ｌ ． Ｐ ｒ ｅ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｎ ｔ ｉ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ ｏ ｆ Ｂ Ｍ Ｓ ? ５ ９ ９ ６ ２ ６ ，ａｐ ａ ｎ ? Ｈ Ｅ Ｒｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｔ ｈ ａ ｔ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｓＨ Ｅ Ｒ １ ／ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ｌ ｉ ｎＣ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｈ Ｅ Ｒ ２ｈ ｏ ｍ ｏ ｄ ｉ ｍ ｅ ｒａ ｎ ｄｈ ｅ ｔ ｅ ｒ ｏ ｄ ｉ ｍ ｅ ｒｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｉ ｎ ｇ ， ２ ０ ０ ６ ， １ ２ （ ２ ０ ） ： ６ １ ８ ６－ ６ １ ９ ３ ． Ｒ ｅ ｓ ［ ２ ９ ］ 　Ｇ ａ ｒ ｌ ａ ｎ ｄＬ Ｌ ，Ｐ ｅ ｇ ｒ ａ ｍＭ ，Ｓ ｏ ｎ ｇ Ｓ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｐ ｈ ａ ｓ ｅⅠ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｏ ｆ Ｂ Ｍ Ｓ ? ，ａ ｎｏ ｒ ａ ｌ ｐ ａ ｎ ? Ｈ Ｅ Ｒｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ，ｉ ｎｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ５ ９ ９ ６ ２ ６ ｗ ｉ ｔ ｈａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｄｓ ｏ ｌ ｉ ｄｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ｓ ［ Ｊ ］ ．ＪＣ ｌ ｉ ｎＯ ｎ ｃ ｏ ｌ ，２ ０ ０ ５Ａ Ｓ Ｃ ＯＡ ｎ ? ， ２ ０ ０ ５ ，（ ２ ３ ） １ ６ Ｓ ： ３ １ ５ ２ ． ｎ ｕ ａ ｌ Ｍ ｅ ｅ ｔ ｉ ｎ ｇＰ ｒ ｏ ｃ ｅ ｅ ｄ ｉ ｎ ｇ ｓ ［ ３ ０ ］ 　Ｓ ｏ ｎ ｐ ａ ｖ ｄ ｅＧ ，Ｈ ｕ ｔ ｓ ｏ ｎＴ Ｅ ．Ｐ ａ ｚ ｏ ｐ ａ ｎ ｉ ｂ ：ａｎ ｏ ｖ ｅ ｌ ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｅ ｄｔ ｙ ｒ ｏ ? ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ｕ ｒ ｒ Ｏ ｎ ｃ ｏ ｌ Ｒ ｅ ｐ ，２ ０ ０ ７ ，９ （ ２ ） ： １ １ ５－ １ １ ９ ． ［ ３ １ ］ 　Ｄ ｅ ｉ ｎ ｉ ｎ ｇ ｅ ｒＭ，Ｂ ｕ ｃ ｈ ｄ ｕ ｎ ｇ ｅ ｒ Ｅ ，Ｄ ｒ ｕ ｋ ｅ ｒＢ Ｊ ．Ｔ ｈ ｅｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｊ ］ ．Ｂ ｌ ｏ ｏ ｄ ， ｉ ｍ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂａ ｓ ａｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｇ ｅ ｎ ｔ ｆ ｏ ｒ ｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃｍ ｙ ｅ ｌ ｏ ｉ ｄ［ ２ ０ ０ ５ ， １ ０ ５ （ ７ ） ： ２ ６ ４ ０－ ２ ６ ５ ３ ． ［ ３ ２ ］ 　Ｙ ｏ ｋ ｏ ｔ ａ Ａ ，Ｋ ｉ ｍ ｕ ｒ ａ Ｓ ， Ｍ ａ ｓ ｕ ｄ ａ Ｓ ，ｅ ｔ ａ ｌ ． Ｉ Ｎ Ｎ Ｏ ? ４ ０ ６ ，ａ ｎ ｏ ｖ ｅ ｌ Ｂ Ｃ Ｒ ? ，ｓ ｕ ｐ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｅ ｓ ｔ ｈ ｅ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈｏ ｆ Ａ Ｂ Ｌ ／ Ｌ ｙ ｎｄ ｕ ａ ｌ ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ
＋ Ｐ ｈ ｌ ｅ ｕ ｋ ｅ ｍ ｉ ａ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ｉ ｎｔ ｈ ｅｃ ｅ ｎ ｔ ｒ ａ ｌ ｎ ｅ ｒ ｖ ｏ ｕ ｓ ｓ ｙ ｓ ｔ ｅ ｍ ，ａ ｎ ｄｃ ｙ ｃ ｌ ｏ ｓ ｐ ｏ ?

·１ ７ １ ·
３ ０ ６－ ３ １ ４ ． ［ ３ ３ ］ 　Ｃ ｏ ｒ ｔ ｅ ｓ Ｊ ，Ｒ ｏ ｕ ｓ ｓ ｅ ｌ ｏ ｔ Ｐ ，Ｋ ｉ ｍＤ Ｗ，ｅ ｔ ａ ｌ ，Ｄ ａ ｓ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｅ ｓ ｃ ｏ ｍ ? ｐ ｌ ｅ ｔ ｅ ｈ ｅ ｍ ａ ｔ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃａ ｎ ｄｃ ｙ ｔ ｏ ｇ ｅ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃ ｒ ｅ ｓ ｐ ｏ ｎ ｓ ｅ ｓ ｉ ｎｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈｉ ｍ ａ ? ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ? ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｔ ｏ ｒ ? ｉ ｎ ｔ ｏ ｌ ｅ ｒ ａ ｎ ｔ ｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ ｍ ｙ ｅ ｌ ｏ ｉ ｄｌ ｅ ｕ ｋ ｅ ｍ ｉ ａ ｉ ｎｂ ｌ ａ ｓ ｔ ｃ ｒ ｉ ? ［ Ｊ ］ ．Ｂ ｌ ｏ ｏ ｄ ， ２ ０ ０ ７ ， １ ０ ９ （ ８ ） ： ３ ２ ０ ７－ ３ ２ １ ３ ． ｓ ｉ ｓ ［ ３ ４ ］ 　Ｈ ｏ ｃ ｈ ｈ ａ ｕ ｓ Ａ ，Ｋ ａ ｎ ｔ ａ ｒ ｊ ｉ ａ ｎＨ Ｍ，Ｂ ａ ｃ ｃ ａ ｒ ａ ｎ ｉ Ｍ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｄ ａ ｓ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂｉ ｎ ? ｄ ｕ ｃ ｅ ｓ ｎ ｏ ｔ ａ ｂ ｌ ｅｈ ｅ ｍ ａ ｔ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃａ ｎ ｄｃ ｙ ｔ ｏ ｇ ｅ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃｒ ｅ ｓ ｐ ｏ ｎ ｓ ｅ ｓｉ ｎｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ ? ｐ ｈ ａ ｓ ｅ ｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃｍ ｙ ｅ ｌ ｏ ｉ ｄｌ ｅ ｕ ｋ ｅ ｍ ｉ ａａ ｆ ｔ ｅ ｒ ｆ ａ ｉ ｌ ｕ ｒ ｅｏ ｆ ｉ ｍ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ［ Ｊ ］ ．Ｂ ｌ ｏ ｏ ｄ ， ２ ０ ０ ７ ， １ ０ ９ （ ６ ） ： ２ ３ ０ ３－ ２ ３ ０ ９ ． ［ ３ ５ ］ 　Ｔ ｒ ａ ｘ ｌ ｅ ｒ Ｐ ，Ａ ｌ ｌ ｅ ｇ ｒ ｉ ｎ ｉ Ｐ Ｒ ，Ｂ ｒ ａ ｎ ｄ ｔ Ｒ ， ｅ ｔ ａ ｌ ．Ａ Ｅ Ｅ ７ ８ ８ ： ａ ｄ ｕ ａ ｌ ｆ ａ ｍ ｉ ? ｌ ｙ ｅ ｐ ｉ ｄ ｅ ｒ ｍ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ／ Ｅ ｒ ｂ Ｂ ２ａ ｎ ｄｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｅ ｎ ｄ ｏ ｔ ｈ ｅ ? ｌ ｉ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｗ ｉ ｔ ｈａ ｎ ｔ ｉ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒＲ ｅ ｓ ，２ ０ ０ ４ ，６ ４ （ １ ４ ） ： ａ ｎ ｄａ ｎ ｔ ｉ ａ ｎ ｇ ｉ ｏ ｇ ｅ ｎ ｉ ｃａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ ４ ９ ３ １－ ４ ９ ４ １ ． ［ ３ ６ ］ 　Ｌ ｉ ｕＹ ，Ｐ ｏ ｏ ｎＲ Ｔ ，Ｌ ｉ Ｑ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｂ ｏ ｔ ｈａ ｎ ｔ ｉ ａ ｎ ｇ ｉ ｏ ｇ ｅ ｎ ｅ ｓ ｉ ｓ ? ａ ｎ ｄａ ｎ ｇ ｉ ｏ ? ｇ ｅ ｎ ｅ ｓ ｉ ｓ ? ｉ ｎ ｄ ｅ ｐ ｅ ｎ ｄ ｅ ｎ ｔ ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｓ ａ ｒ ｅ ｒ ｅ ｓ ｐ ｏ ｎ ｓ ｉ ｂ ｌ ｅ ｆ ｏ ｒ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ ｃ ｅ ｌ ｌ ｕ ｌ ａ ｒ ｃ ａ ｒ ? ｃ ｉ ｎ ｏ ｍ ａｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈａ ｒ ｒ ｅ ｓ ｔｂ ｙｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒＰ Ｔ Ｋ ７ ８ ７ ／ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ， ２ ０ ０ ５ ， ６ ５ （ ９ ） ： ３ ６ ９ １－ ３ ６ ９ ９ ． Ｚ Ｋ ２ ２ ２ ５ ８ ４ ［ ３ ７ ］ 　Ｓ ｔ ｒ ｕ ｍ ｂ ｅ ｒ ｇ Ｄ ，Ｓ ｃ ｈ ｕ ｌ ｔ ｈ ｅ ｉ ｓ Ｂ ，Ａ ｄ ａ ｍ ｉ ｅ ｔ ｚ Ｉ Ａ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｐ ｈ ａ ｓ ｅⅠ ｄ ｏ ｓ ｅ ｅ ｓ ｃ ａ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｏ ｆ ｔ ｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ（ Ｂ Ａ Ｙ５ ７ ? ９ ３ ５ ２ ）ｉ ｎｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈａ ｄ ? ［ Ｊ ］ ．Ｂ ｒ ＪＣ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ，２ ０ ０ ８ ，９ ９ （ １ ０ ） ： １ ５ ７ ９－ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｄｓ ｏ ｌ ｉ ｄｔ ｕ ｍ ｏ ｕ ｒ ｓ １ ５ ８ ５ ． ［ ３ ８ ］ 　Ｗｉ ｌ ｈ ｅ ｌ ｍＳ ，Ｃ ａ ｒ ｔ ｅ ｒ Ｃ ，Ｌ ｙ ｎ ｃ ｈＭ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｄ ｉ ｓ ｃ ｏ ｖ ｅ ｒ ｙａ ｎ ｄｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ? ：ａ ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｆ ｏ ｒ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｉ ｎ ｇ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ［ Ｊ ］ ． ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎ ｉ ｂ Ｎ ａ ｔ Ｒ ｅ ｖ Ｄ ｒ ｕ ｇＤ ｉ ｓ ｃ ｏ ｖ ， ２ ０ ０ ６ ， ５ （ １ ０ ） ： ８ ３ ５－ ８ ４ ４ ． ［ ３ ９ ］ 　Ｎ ａ ｋ ａ ｍ ｕ ｒ ａＫ ， Ｔ ａ ｇ ｕ ｃ ｈ ｉ Ｅ ， Ｍ ｉ ｕ ｒ ａ Ｔ ， ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｋ Ｒ Ｎ ９ ５ １ ， ａ ｈ ｉ ｇ ｈ ｌ ｙ ｐ ｏ ? ｔ ｅ ｎ ｔ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｏ ｆ ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｅ ｎ ｄ ｏ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｔ ｙ ｒ ｏ ? ， ｈ ａ ｓ ａ ｎ ｔ ｉ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｉ ｅ ｓ ａ ｎ ｄａ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｓ ｆ ｕ ｎ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ? ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｓ ｌ ａ ｒ ｐ ｒ ｏ ｐ ｅ ｒ ｔ ｉ ｅ ｓ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ， ２ ０ ０ ６ ， ６ ６ （ １ ８ ） ： ９ １ ３ ４－ ９ １ ４ ２ ． ［ ４ ０ ］ 　Ｂ ｅ ｅ ｂ ｅ Ｊ Ｓ ，Ｊ ａ ｎ ｉ Ｊ Ｐ ，Ｋ ｎ ａ ｕ ｔ ｈＥ ，ｅ ｔ ａ ｌ ．Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ ｃ ｈ ａ ｒ ａ ｃ ｔ ｅ ｒ ? ， ６ ３ ２ ，ａ ｎ ｏ ｖ ｅ ｌ ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｅ ｎ ｄ ｏ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｏ ｆ Ｃ Ｐ ? ５ ４ ７ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ? ２ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｆ ｏ ｒ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ［ Ｊ ］ ．Ｃ ａ ｎ ｃ ? ， ２ ０ ０ ３ ， ６ ３ （ ２ １ ） ： ７ ３ ０ １－ ７ ３ ０ ９ ． ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ

ｉ ｎｖ ｉ ｖ ｏａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ ［ Ｊ ］ ．Ｂ ｌ ｏ ｏ ｄ ，２ ０ ０ ７ ，１ ０ ９ （ １ ） ： ｒ ｉ ｎ ｅａ ａ ｕ ｇ ｍ ｅ ｎ ｔ ｓ ｉ ｔ ｓ

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关注药物安全性
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抗精神病药与心脏猝死有关
由美国政府主持的一项研究发现， 使用非典型抗精神病药与典型抗精神病药相比， 心脏猝死的危险增 加。此项研究包括使用非典型或典型抗精神病药者６ ７８ ２ ４ 名， 非用药者１ １ ６０ ６ ９ 名。发现使用典型抗精神病 比值为 １ ? ９ ９ ， Ｐ＜ ０ ? ０ ０ １ 。而用非典型抗精神病药猝死者为非用药者的 ２ ? ２ ６ 药者猝死率是非用药者的 ２倍， 倍。此外， 增加剂量使死亡危险也增加。与非用药者相比， 使用典型药物者， 低剂量组死亡率为其 １ ? ３ １倍， 而高剂量组为 ２ ? ４ ２倍； 使用非典型药物者， 低剂量组为 １ ? ５ ９倍， 而高剂量组为 ２ ? ８ ６倍， Ｐ＝ ０ ? ０ １ 。研究者认 为抗精神病药增加室性心律失常， 可能通过阻断钾通道， 延长心脏复极化， 也可能通过其他机制， 如氯氮平可 引起心肌炎。
（ 黄世杰）



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  本文关键词：多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展，由笔耕文化传播整理发布。