三种化学药物中有关物质的分析方法研究

发布时间：2017-02-10 19:11

  本文关键词：三种化学药物中有关物质的分析方法研究，由笔耕文化传播整理发布。

《第二军医大学》 2013年

三种化学药物中有关物质的分析方法研究

张明媛  

【摘要】：存在于药物中，但其化学结构与药物不一样的任何一种成分，，称为杂质，其中与药物结构类似或具渊源的杂质又称为有关物质[1]。它们的存在严重影响了人们用药安全和身体健康，甚至会引发影响长远的药害事件。因此，系统研究药物中存在的杂质尤其是有关物质，并严格控制其含量，逐渐在新药研发、药品再评价工作中得到越来越广泛地重视，但同时由于药物中其存在量通常为微量甚至痕量，且其结构、来源、变化趋势均具有不确定性，这给研究者的工作带来了较大的挑战。近年来，随着色谱、光谱技术的迅速发展，越来越多的联用技术被运用于药物质量控制中，这也为药物中有关物质的结构鉴定、降解途径、含量测定等方面的研究提供了一种有效的分析手段。 本课题基于现代分析技术及杂质研究的新理念，围绕药品中的有关物质，从检测到的单一有关物质、多个有关物质、全部有关物质三个角度，以硫酸阿米卡星注射液、盐酸美金刚片、硝苯地平缓释片为研究对象，对其有关物质进行研究，以体现有关物质在新药研发、市场流通中的主流药品、流通多年的“老药”三个层面中对药品质量控制的重要意义。 本课题首先建立了检测盐酸美金刚片中有关物质的分析方法，探究了其有关物质产生或增长的影响因素，以揭示新药研发中有关物质研究的系统性；其次，以硝苯地平缓释片为例，按杂质谱的理念，初步建立国产仿制药与原研药品质量一致性的评价流程，可促进仿制药质量的自我提升、仿制厂家的优胜劣汰，推进医药市场的良性竞争；最后，增加硫酸阿米卡星注射液中有关物质的检测项，提升药品质量标准，使流通多年药品满足现代用药要求。 第一部分盐酸美金刚片的有关物质研究 首先，采用气相色谱法(GC-FID)对无紫外吸收的3类新药盐酸美金刚片中的4种有关物质进行分析方法的建立和优化。以Agilent19091Z-213HP-1(30m×0.32mm，0.25μ m)为色谱柱，经过程序升温，将美金刚主药峰与4种有关物质A、B、D、E成功分离，使其达到检测要求。对气相方法进行方法学考察，结果表明：有关物质A、B、D、E在0.1%-2.0%范围内呈现良好线性关系，其灵敏度、精密度、稳定性、重复性及准确度均达到相关要求，能作为盐酸美金刚片中有机杂质的质控方法，检测有关物质的含量。 其次，本文采用超高效液相色谱仪与四极杆飞行时间串联质谱仪联用技术(UHPLC-Q-TOF/MS)考察了美金刚与辅料产生美拉德反应产物的影响因素，建立了高效液相色谱-蒸发光散射检测法(HPLC-ELSD)检测其主要产物的方法。以0.05%三氟乙酸-乙腈为流动相，梯度洗脱，流速为1.0ml/min，进样量为25l；柱温30℃。蒸发光散射检测器漂移管温度40℃，压力3.5bar，gain值为7检测。经方法学验证，各指标均在可接受标准内，方法呈现良好的线性、准确度、精密度、灵敏度等，可用于美金刚-辅料美拉德主要产物的检测。 两种方法互相补充，从不同的角度，共同监控盐酸美金刚片中的有关物质，可系统全面地保障盐酸美金刚片的安全、有效，质量可控。 第二部分硝苯地平缓释片杂质谱的质量一致性评价 利用杂质谱的理念，将所有杂质作为考察对象，建立了仿制药与原研药相似度考察的评价流程。以6个国产、1个原研产硝苯地平缓释片为研究对象，采用中药指纹图谱中常用于评价样品相似度的经典化学计量学方法，(如：相关系数法、夹角余弦法、主成分分析法、系统聚类分层法)经过评价方法的选择、样品检测与数据采集、批次内相似度评价、仿制药的相似度评价、加权后的仿制药相似度评价等程序考察仿制药仿制水平，结果显示采用峰面积为计算矢量的化学计量学方法，适用于杂质谱的相似度计算；PCA、系统聚类分层能形象地显示3个厂家仿制较好；加权后的相似度结果显示只有1个厂家仿制较好，进一步筛选出仿制厂家的仿制水平。 第三部分柱前衍生化-HPLC法检测硫酸阿米卡星注射液中卡那霉素的含量 流通在市场多年的经典药品，也应关注其安全性，不断提升其质量标准，可以从控制其有关物质入手。本部分实验，在原有的质量标准基础上，优化了有关物质卡那霉素的检测方法，扩大了检测样品的稳定性范围，确保了检测的准确性。 本课题的开展和研究成果，从单个有关物质的检测(硫酸阿米卡星注射液)、多个有关物质的研究(盐酸美金刚片)到检测到的全部有关物质的评价(硝苯地平缓释片)，3个层面层层深入，逐步递进，可为药品的新药研发、质量评价及质量提升提供参考方法和模式；同时从新药研发、市场主流药品到流通多年药品中有关物质的检测，近乎涵盖药品的整个使用“寿命”，可为药品研发与再评价提供方法和奠定基础，以保证药品的安全、有效、质量可控。

【关键词】：
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R914
【目录】：

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