新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计与合成及其靶向抗肿瘤细胞增殖的研究

发布时间：2017-04-01 19:19

  本文关键词：新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计与合成及其靶向抗肿瘤细胞增殖的研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：肿瘤是一种普遍存在且死亡率较高的疾病。传统的肿瘤治疗药物没有确定的靶标,因此毒副作用较大,其抗癌效果难以在临床上得到有效发挥。随着分子生物学的发展,靶向型抗癌药物已逐渐取代传统的细胞毒性抗癌药物,越来越受到重视。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是当今研究最热的抗癌靶标之一,研究表明,组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的异常会影响组蛋白的乙酰化水平,组蛋白去乙酰化酶的失调与癌症的发生密切相关与肿瘤的产生密切相关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)可以抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性,进而促进组蛋白的乙酰化,最终抑制癌细胞生长、诱导癌细胞分化及凋亡。所以,开发组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗肿瘤药物极具发展前景。伏利诺他(SAHA)是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂,其已被美国FDA批准用于治疗皮肤T淋巴细胞瘤。首先,本课题对SAHA的合成工艺进行了改良,使用一种简单、高效、环保的方法合成了SAHA。其次,为了得到更高抗肿瘤活性的组蛋白去乙酰酶抑制剂,本课题对SAHA的结构进行了改造,合成了一系列SAHA衍生物。所有化合物均使用氢核磁、碳核磁、质谱确定了结构的正确性。所有化合物通过高效液相色谱进行了纯度分析,纯度大于等于95%。本课题运用计算机辅助药物设计软件,对此类组蛋白去乙酰酶抑制剂的构效关系进行了研究,对合成的新化合物进行了体外抗肿瘤细胞活性的评价,许多化合物显示出了比SAHA更高的抗癌活性,我们挑选了体外抗癌效果最好的化合物B123进行了针对人非小细胞肺癌A549的小鼠体内抗癌活性的评价,结果显示腹腔注射剂量为每天50mg/kg的SAHA组小鼠,肿瘤体积增长抑制率为66%,而剂量为每天25mg/kg的B123组小鼠,肿瘤体积增长抑制率达到90%,明显优于SAHA。B123体内、体外均显示了较好的抗癌活性,拟作为临床前候选药物进一步研究和开发。
【关键词】：辛二酸单酰苯胺异羟肟酸 组蛋白去乙酰化酶 抑制剂 抗肿瘤 化学合成 生物活性评价
【学位授予单位】：北京化工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 学位论文数据集3-4
• 摘要4-6
• ABSTRACT6-12
• 缩略语表12-13
• 第一章 绪论13-21
• 1.1 课题背景13-15
• 1.2 抗癌药的发展状况15
• 1.2.1 传统抗癌药15
• 1.2.2 新型抗癌药15
• 1.3 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究概况15-18
• 1.3.1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的功能15-16
• 1.3.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的分类16-18
• 1.3.3 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗肿瘤机制18
• 1.4 SAHA的研究进展18-19
• 1.5 文献中报道过的SAHA的合成路线19-20
• 1.6 本课题的研究思路20-21
• 第二章 SAHA及其衍生物的结构与合成路线设计21-30
• 2.1 SAHA的新合成路线设计21
• 2.2 SAHA衍生物的结构设计21-25
• 2.3 SAHA衍生物的合成路线设计25-29
• 2.4 本章小结29-30
• 第三章 SAHA及其衍生物的合成30-52
• 3.1 SAHA的合成30
• 3.2 SAHA的结构确证与纯度分析30-32
• 3.3 SAHA衍生物的的合成32-50
• 3.4 本章小结50-52
• 第四章 SAHA及其类似物的抗癌活性评价52-64
• 4.1 体外抑制肿瘤细胞增殖活性52-53
• 4.1.1 实验原理52
• 4.1.2 实验材料52
• 4.1.3 实验方法52-53
• 4.2 实验结果与讨论53-57
• 4.2.1 化合物抗肿瘤活性分析54
• 4.2.2 构效关系分析54-55
• 4.2.3 诱导凋亡实验55-56
• 4.2.4 计算机模拟B123与HDAC8酶的相互作用56-57
• 4.3 化合物B123的进一步体外抗癌细胞增殖的活性评价57-59
• 4.4 化合物B123裸鼠体内抗人非小细胞肺癌A549活性评价59-63
• 4.4.1 实验材料59
• 4.4.2 实验方法59-62
• 4.4.3 实验结果与讨论62-63
• 4.5 本章小结63-64
• 第五章 全文总结与展望64-65
• 参考文献65-69
• 附录69-101
• 致谢101-102
• 研究成果及发表的学术论文102-103
• 作者与导师简介103-104
• 附件104-105

【共引文献】

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  本文关键词：新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计与合成及其靶向抗肿瘤细胞增殖的研究，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：281169