GLP-1分泌促进剂和GPR119激动剂的设计合成及构效关系研究

发布时间：2017-04-02 05:12

  本文关键词：GLP-1分泌促进剂和GPR119激动剂的设计合成及构效关系研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：糖尿病(diabetes)是一类以高血糖为主要特征的慢性代谢性疾病,目前已在全球广泛蔓延。糖尿病不仅严重威胁患者的生命,也给患者和社会带来了沉重的经济负担。目前还未发现彻底根治糖尿病的方法,降低血糖仍然是控制病情的有效手段。传统的降糖药物都存在不同程度的缺陷,无法在长期的用药过程中实现安全稳定的降血糖功效。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)因具有独特的降血糖机制而受到了广泛关注,基于GLP-1研发的药物GLP-1类似物和DPP4抑制剂都已相继上市并取得了良好的临床效果。G蛋白偶联受体119(GPR119)兼具促GLP-1释放和胰岛素分泌的双重作用,已成为糖尿病药物研发的新型靶点之一,GPR119受体激动剂有望成为一种新型有效的糖尿病治疗候选药物。前期的研究工作发现,化合物WB403具有促进GLP-1分泌的功能,在相关动物模型上表现出良好的糖尿病治疗效果,但是WB403具体的作用靶点还未明确。本课题以WB403作为先导化合物对其进行了结构多样性改造,期望合成出一系列具有更好的促GLP-1分泌活性的化合物,同时探索其确切的作用靶点。首先保留WB403中的噻唑结构,围绕噻唑环上各个位点的取代基进行结构修饰。与此同时,通过对文献报道的GPR119激动剂进行分析研究我们发现大部分GPR119激动剂都具有相似的结构骨架,而先导化合物WB403也与GPR119激动剂的结构通式具有一定的相似性。于是本课题将WB403的有效结构模块与GPR119激动剂的结构进行比较和有机融合,通过合理的结构设计合成出了一系列具有噻唑结构的GPR119激动剂。此外,大部分报道的GPR119激动剂都存在水溶性较差的问题,本课题在改善化合物的理化性质上也做了研究。本课题的另一部分工作是将噻唑环替换成嘧啶环,同时引入水溶性基团,合成了另一系列具有嘧啶结构的新型GPR119激动剂。所有化合物都在细胞水平上进行了活性筛选,其中化合物C5、C9与WB403相比理化性质有所改善,同时促GLP-1分泌活性得到了保留；另一系列GPR119激动剂与进入临床Ⅱ期的阳性化合物GSK1292263相比水溶性明显提高,其中化合物G1水溶性提高了将近80倍,不过这些化合物在GPR119激动活性方面还需要我们做进一步的努力。
【关键词】：糖尿病 GLP-1 GPR119 激动剂 构效关系分析
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914
【目录】：

• 中文摘要6-7
• ABSTRACT7-11
• 第一章 文献综述11-23
• 1、糖尿病治疗现状11
• 2、GLP-1与糖尿病治疗11-14
• 2.1 GLP-1的生理学作用12-13
• 2.2 GLP-1的临床应用13-14
• 3、GPR119的作用机制14-16
• 3.1 刺激胰岛素的释放14-15
• 3.2 诱导肠促胰素的释放15-16
• 4、GPR119激动剂的研究进展16-22
• 4.1 GPR119内源性配体16
• 4.2 GPR119小分子激动剂16-22
• 4.3 作用于GPR119、DPP4双靶点的化合物22
• 5、小结与展望22-23
• 第二章 目标化合物的设计与改造23-32
• 1、课题研究思路23-24
• 2、GLP-1分泌促进剂的设计与改造24-28
• 2.1 吡啶环侧链的改造25
• 2.2 吡啶环的改造25-26
• 2.3 噻唑环4-位的改造26-27
• 2.4 噻唑环5-位芳香基团的改造27-28
• 3、GPR119激动剂的设计与改造28-32
• 3.1 噻唑类GPR119激动剂的设计与改造28-30
• 3.2 嘧啶类GPR119激动剂的设计与改造30-32
• 第三章 目标化合物的合成32-50
• 1、实验仪器及试剂32
• 2、GLP-1分泌促进剂及重要中间体的合成32-42
• 2.1 吡啶环侧链改造产物A1-6及重要中间体的合成32-34
• 2.2 吡啶环改造产物B1-7及重要中间体的合成34-35
• 2.3 噻唑环4-位改造产物C1-14,D1-2及重要中间体的合成35-39
• 2.4 噻唑环5-位芳香基团改造产物E1-9,F1-3及重要中间体的合成39-42
• 3、GPR119激动剂及重要中间体的合成42-50
• 3.1 噻唑类GPR119激动剂G1-8,H1-5,11-2及重要中间体的合成42-46
• 3.2 嘧啶类GPR119激动剂J1-15及重要中间体的合成46-50
• 第四章 化合物的活性筛选及构效关系研究50-63
• 1、GLP-1分泌促进剂活性探究50-55
• 1.1 促GLP-1分泌实验原理及方法50
• 1.2 促GLP-1分泌实验结果50-54
• 1.3 GLP-1分泌促进剂构效关系分析54-55
• 2、GPR119激动剂活性探究55-63
• 2.1 GPR119激动剂活性筛选实验原理及方法55-56
• 2.2 GPR119激动剂活性筛选实验结果56-60
• 2.3 GPR119激动剂构效关系分析60-63
• 第五章 总结与展望63-65
• 1、研究总结63
• 2、展望63-65
• 参考文献65-72
• 附录1 化合物索引72-76
• 附录2 缩略词表76-78
• 附录3 硕士期间发表文章及申请专利78-79
• 致谢79-80

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