CYP2D6对美托洛尔代谢的Meta分析及新亚型的体外代谢活性研究

发布时间：2017-04-03 09:20

  本文关键词：CYP2D6对美托洛尔代谢的Meta分析及新亚型的体外代谢活性研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的：采用Meta分析方法综合分析CYP2D6多态性对美托洛尔药代动力学及药效学影响相关文献,从而对其进行系统评价,为临床决策提供指导。并对在维吾尔族人群和相应汉族人群基因频率分布差异显著的CYP2D6*34、*106、*107新亚型体外代谢活性进行研究,旨在探究CYP2D6基因突变对其酶表达量的影响,为优化临床治疗剂量提供依据并奠定实验基础。方法：1.CYP2D6多态性对美托洛尔药代动力学及药效学影响的Meta分析。计算机检索CNKI、VIP、WanFang Data、PubMed数据库,收集从建库截至2015年1月国内外公开发表的关于CYP2D6对美托洛尔药代动力学及药效学影响的研究。由两位研究者独立筛选文献、提取资料并采用Cochrane系统和GRADE系统评价质量后,采用Review Manager 5.3和Comprehensive Meta Analysis V2软件进行Meta分析。2. CYP2D6*34、*106、*107新亚型的体外代谢活性研究。通过定点突变PCR方法以CYP2D6野生型为模板获得CYP2D6*34,*106、*107新亚型,并运用限制性内切酶双酶切、T4连接酶连接和DH5αα大肠杆菌感受态转化方法成功构建p3XFLAG-CMV-14-CYP2D6*34 p3XFLAG-CMV-14-CYP2D6*106、p3XFLAG-CMV-14-CYP2D6*107真核表达质粒。将上述三个真核表达质粒利用脂质体转染技术转染入COS-7细胞,待基因表达后,收集细胞,制成细胞裂解液,利用Western blot技术分析CYP2D6*34、CYP2D6*106、CYP2D6*107目的蛋白表达量。结果：1.最终纳入7个研究,包括567例入组病例。Meta分析结果显示,AUC0-∞[RR=-6.75,95%CI (-9.18,-4.31), P0.00001]、Cmax[RR=-2.40, 95%CI (-3.25,-1.54), P0.00001]、t1/2[RR=-4.81,95%CI(-6.86,-2.76), P0.00001]、CL/F[RR=1.60,95%CI (1.03,2.17), P0.00001]、心率[RR=1.48,95% CI(0.03,2.92), P=0.05]、收缩压[RR=-0.69,95% CI (-1.85, 0.47), P=0.24]、舒张压[RR=-1.95,95%CI (-3.14,-0.76), P=0.001],经过Begg's检验,药代动力学指标AUC0-∞、Cmax、t1/2、CL/F和药效学指标心率、舒张压、收缩压的漏斗图近似对称。采用Egger's检验,药代动力学指标截距P0.05,发现有发表偏倚；药效学指标截距P0.05,未发现发表偏倚。2. CYP2D6*34的蛋白表达水平为CYP2D6野生型的68.71%；CYP2D6*106的蛋白表达水平为CYP2D6野生型的87.07%,与CYP2D6野生型相比没有显著性统计学差异。而CYP2D6*107的蛋白表达水平为CYP2D6野生型的42.18%,与CYP2D6野生型相比,存在显著性统计学差异。结论：1.CYP2D6酶活性对美托洛尔药代动力学各指标均有显著影响,对疗效指标中的心率和舒张压均存在影响,而收缩压改变与其无关。2. CYP2D6*07蛋白表达量与野生型相比有明显降低,而CYP2D6*34、 CYP2D6*106蛋白表达量与野生型相比没有明显变化。
【关键词】：CYP2D6 药代动力学 药效学 Meta分析 体外代谢
【学位授予单位】：中央民族大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R969.1
【目录】：

• 摘要3-5
• ABSTRACT5-8
• 缩略词表8-13
• 前言13-15
• 第一章 CYP2D6多态性对美托洛尔药代动力学及药效学影响的Meta分析15-25
• 第一节 资料与方法15-16
• 1.1.1 纳入与排除标准15
• 1.1.2 检索策略15-16
• 1.1.3 资料提取与质量评价16
• 1.1.4 统计分析方法16
• 第二节 Meta分析结果16-22
• 1.2.1 检索文献结果和纳入研究的基本特征16-18
• 1.2.2 纳入研究的方法学质量评价18
• 1.2.3 Meta分析结果18-21
• 1.2.4 发表偏倚分析21-22
• 第三节 小结与讨论22-25
• 第二章 CYP2D6~*34、~*106、~*1D7新亚型的体外代谢活性研究25-54
• 第一节 CYP2D6~*34、~*106、~*107新亚型构建25-44
• 2.1.1 实验材料25-28
• 2.1.2 实验方法28-36
• 2.1.3 实验结果36-44
• 第二节 CYP2D6~*34、~*106、~*107在COS-7细胞中的表达44-51
• 2.2.1 实验材料44-46
• 2.2.2 实验方法46-50
• 2.2.3 实验结果50-51
• 第三节 小结51-52
• 第四节 讨论52-54
• 第三章 结论54-55
• 参考文献55-58
• 致谢58-59
• 攻读学位期间发表的学术论文59

【参考文献】

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1 徐承华;杨玉雯;曹蘅;;β_1肾上腺素受体与CYP2D6基因多态性对美托洛尔抗高血压治疗的影响[J];中国临床药理学与治疗学;2011年12期

  本文关键词：CYP2D6对美托洛尔代谢的Meta分析及新亚型的体外代谢活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：284103