4-乙氧基-N,N’-二（卤代苯基）酰胺类化合物的合成及活性研究

发布时间：2017-04-14 14:23

  本文关键词：4-乙氧基-N,N’-二（卤代苯基）酰胺类化合物的合成及活性研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：为了寻找新的具有更好抗血小板(PLT)聚集疗效的药物,基于吡考他胺的抗PLT聚集机制和生物电子等排原理,在保持母环结构不变的基础上,按照药物化学设计原理和结构改造基本原则,在以往实验基础上,本试验以已经制得的4-甲氧基-1,3-苯二甲酰胺为先导化合物,对吡考他胺(Picotamide)结构中1,3-位两个侧链进行改造,采用乙氧基替代结构中的甲氧基,设计合成17个4-乙氧基-1,3-苯二甲酰胺类化合物(PN511-P527)。对相同取代基在不同位置和相同位置不同取代基对活性影响、电负性对活性的影响等方面进行了考察。所有目标化合物结构都经由MS,IR和1H NMR的表征确认和熔点测定。采用Born比浊法对合成的17个目标化合物进行体外抗PLT聚集活性的初步筛选。结果显示,PN518,PN520,PN521,PN523和PN525具有较好的体外抗PLT聚集活性,高于阳性对照药物吡考他胺,其中,PN523的体外抗PLT聚集活性最高,PN521,PN523和PN525的IC50活性远高于对照药物吡考他胺和阿司匹林,ADP诱导PLT聚集实验部分药物结果表明PN518,PN520的IC50不如对照药物吡考他胺,胶原诱导的PLT聚集实验结果表明PN521,PN525的抑制率均大于对照药物吡考他胺及阿司匹林,花生四烯酸诱导的PLT聚集试验结果表明PN521的抑制率大于对照药物吡考他胺。三个化合物PN521,PN523和PN525具有进一步研究价值。选取其中具有较高活性的化合物经PN518,PN520,PN521,PN523和PN525进行急性毒性试验结果表明所有受试药物的急性毒性都较低,远低于对照药物阿司匹林,与吡考他胺毒性相当或更低。对筛选出的抗PLT聚集活性较好与急性毒性较低的化合物PN518,PN520,PN521,PN523和PN525进行细胞毒性测试,以吡考他胺为对照药物,研究化合物PN518,PN520,PN521,PN523,PN525与L-929细胞的相互作用,结果表明PN518在剂量为10μmol/L及100μmol/L时细胞存活率都很高,优于对照药物吡考他胺,化合物PN518在分别以ADP、胶原和花生四烯酸为诱导剂测定抗PLT聚集活性时,表现出较高的活性;在小白鼠急性毒性试验时,没有毒性;L-929细胞毒性测试时,不同浓度下的细胞存活率均高于对照药吡考他胺,表现出较低毒性,具有进一步研究价值通过对药理活性数据及化合物结构分析,对药理活性与侧链苯环取代的构效关系进行推测,为实验室今后的研究提供借鉴。
【关键词】：4-乙氧基-1 3-苯二甲酰胺 构效关系 吡考他胺 抗血小板聚集 合成
【学位授予单位】：天津理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要5-6
• Abstract6-10
• 第一章 绪论10-18
• 1.1 血栓性疾病的研究背景及意义10
• 1.2 血栓10-12
• 1.2.1 定义与分类10
• 1.2.2 血栓形成的机制10-11
• 1.2.3 血栓形成的影响因素11
• 1.2.4 血小板与血栓11-12
• 1.2.5 血液凝固12
• 1.3 抗血栓药物12-14
• 1.3.1 抗凝血药物12-13
• 1.3.2 溶血栓药物13
• 1.3.3 抗凝血药物13-14
• 1.3.4 抗血栓药物新的作用靶点14
• 1.4 抗血栓药物简介14-16
• 1.4.1 环氧化酶抑制剂14-15
• 1.4.2 ADP受体抑制剂15-16
• 1.4.3 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂16
• 1.4.4 环磷腺苷磷酸二酯酶抑制剂16
• 1.5 本课题研究内容16-18
• 第二章 目标化合物的结构设计和合成路线18-21
• 2.1 目标化合物的结构设计18-19
• 2.1.1 设计思想18
• 2.1.2 目标化合物的结构设计18-19
• 2.2 目标化合物的合成路线19-20
• 2.3 目标化合物的结构20-21
• 第三章 实验部分21-38
• 3.1 目标化合物的制备21-30
• 3.1.1 实验仪器及实验药品21-22
• 3.1.2 中间体的制备22-23
• 3.1.3 芳酰胺衍生物（PN511-PN527）的制备23-30
• 3.2 体外抗血小板聚集活性的测定试验30-32
• 3.2.1 试验目的30
• 3.2.2 试验材料30-31
• 3.2.3 试验方法31-32
• 3.3 急性毒性试验32-33
• 3.4 药物与细胞的相互作用研究33-38
• 3.4.1 试验目的33
• 3.4.2 实验材料和仪器33-34
• 3.4.3 实验操作34-38
• 第四章 结果与讨论38-45
• 4.1 体外抗血小板聚集活性的初筛试验结果38-40
• 4.2 小白鼠急性毒性试验结果40-42
• 4.3 目标化合物对L-929 细胞的细胞毒性测试结果42-45
• 第五章 结论45-46
• 参考文献46-50
• 发表论文和科研情况说明50-51
• 致谢51-52
• 附录52-78

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前8条

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本文编号：306204