双氯芬酸盐、双氯芬酸衍生物的合成工艺及生物活性研究

发布时间：2017-04-29 00:08

  本文关键词：双氯芬酸盐、双氯芬酸衍生物的合成工艺及生物活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：非甾体抗炎药(NSAIDs，Non-steroidal anti-inflammatory drugs)主要是指一类具有抗炎、止痛及解热作用的不含皮质激素的非类固醇药物，临床上广泛用于治疗慢性炎症，主要用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎炎症性疾病及缓解各种疼痛症状。但是在临床上使用发现，大部分的NSAIDs存在不良反应，使该类药物的应用受到限制。因此减少药物的不良反应、研究作用机理、使老药新用成为国内外医药学者的关注重点。双氯芬酸及其衍生物是NSAIDs中具代表性的一类药物，目前临床应用的双氯芬酸钠，其作用机制是通过选择性阻断花生四烯酸代谢中环氧合酶的作用，阻断前列腺素(PGs)的合成。在消炎、镇痛、抗风湿方面效果较好，能够代替吗啡类镇痛药物，其药理学特点鲜明，药代动力学特征显著。本文为适应工业化生产的需要，选择最佳合成路线，设计合成一系列双氯芬酸盐及其衍生物。将苯胺和二氯苯酚等作为初始原料，经过如下反应：氯酰化、醚化及重排等反应合成中间体2,6-二氯二苯胺；2,6-二氯二苯胺再通过酰化、环合及水解等反应合成双氯芬酸钠及双氯芬酸钾。将双氯芬酸钠进行酸化处理后，与硫酸盐反应，生成相应的双氯芬酸盐化合物，这种工艺方法可以通过较简单的过程获得目标化合物，总反应路线较短，采用较温和的反应条件，安全性好，操作简单，成本低廉，可以很好的用于工业化生产。同时，我们对双氯芬酸的结构进行修饰得到了双氯芬酸衍生物：双氯芬酸甲酯、乙酯及丁酯。本文对这些化合物的生物活性进行了研究，采用二甲苯致小鼠耳肿胀以及小鼠醋酸扭体法进行实验，结果表明这些化合物也具有抗炎镇痛的活性。本文的创新性在于合成一系列的双氯芬酸盐及双氯芬酸衍生物，合成的7个双氯芬酸盐化合物中，除了双氯芬酸锌外均是首次合成；双氯芬酸衍生物中，双氯芬酸乙酯和丁酯也是首次合成的化合物。目前，临床应用的双氯芬酸钠及双氯芬酸钾不良反应较多，主要是刺激胃肠道粘膜，容易形成溃疡，，因此开发出毒性更小，作用更好的新的镇痛药是本文的主要目的。
【关键词】：非甾体抗炎药 双氯芬酸 合成工艺 衍生物 生物活性
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-10
• 第1章 前言10-25
• 1.1 非甾体抗炎药的概述10-11
• 1.2 非甾体抗炎药的作用机制11-13
• 1.3 非甾体抗炎药的分类13-16
• 1.4 非甾体抗炎药的药理作用16-17
• 1.4.1 解热16
• 1.4.2 镇痛16-17
• 1.4.3 抗肿瘤17
• 1.4.4 抗炎、抗风湿17
• 1.5 非甾体抗炎药的临床应用17-19
• 1.5.1 镇痛17-18
• 1.5.2 抗炎18
• 1.5.3 预防心血管疾病18
• 1.5.4 防治肿瘤18-19
• 1.5.5 治疗阿尔茨海默病 (AD)19
• 1.5.6 其他19
• 1.6 非甾体抗炎药的不良反应19-21
• 1.6.1 胃肠道损害20
• 1.6.2 肾脏损害20-21
• 1.6.3 心血管损害21
• 1.6.4 其他不良反应21
• 1.7 非甾体抗炎药的研究进展21-25
• 1.7.1 选择性抑制剂 COX-2 的开发21-23
• 1.7.2 化学结构的改造23
• 1.7.3 半衰期的延长23
• 1.7.4 新剂型的开发23-25
• 第2章 双氯芬酸类药物25-31
• 2.1 双氯芬酸类药物简介25-26
• 2.2 双氯芬酸的制剂和剂型26-29
• 2.2.1 滴丸剂26
• 2.2.2 眼膏剂26-27
• 2.2.3 滴眼剂27
• 2.2.4 凝胶剂27
• 2.2.5 气雾剂27-28
• 2.2.6 缓释片28
• 2.2.7 缓释微丸28
• 2.2.8 擦剂28
• 2.2.9 栓剂28
• 2.2.10 乳胶剂28-29
• 2.2.11 贴剂29
• 2.2.12 其他29
• 2.3 双氯芬酸类药物的发展前景29-30
• 2.4 双氯芬酸类药物的市场需求30-31
• 第3章 实验部分31-44
• 3.1 双氯芬酸盐及双氯芬酸衍生物合成路线设计31-34
• 3.1.1 双氯芬酸钠的主要合成路线31-33
• 3.1.2 双氯芬酸衍生物合成路线33-34
• 3.2 双氯芬酸盐及双氯芬酸衍生物合成34-36
• 3.3 实验部分36-43
• 3.3.1 实验器材36-37
• 3.3.2 双氯芬酸盐的合成37-41
• 3.3.3 双氯芬酸衍生物的合成41-43
• 3.4 双氯芬酸盐中金属元素含量测定43
• 3.5 小结43-44
• 第4章 双氯芬酸盐及双氯芬酸衍生物抗炎镇痛作用实验44-49
• 4.1 实验材料44
• 4.1.1 实验动物44
• 4.1.2 仪器与实验药品44
• 4.2 实验方法44-45
• 4.2.1 双氯酚盐及双氯芬酸衍生物对小鼠扭体反应的影响44
• 4.2.2 双氯芬酸盐及双氯芬酸衍生物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响44-45
• 4.3 结论45-48
• 4.4 小结48-49
• 第5章 结论49-50
• 参考文献50-57
• 附图57-78
• 致谢78

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 姚中强,于孟学,韩淑玲;非甾体抗炎药[J];北京医学;2005年05期

2 丁长海，陈学广，徐建华，孙桂华，徐叔云;外用双氯芬酸钠凝胶治疗类风湿性关节炎的临床研究[J];中国临床药理学杂志;1995年01期

3 卓海通,卡德尔江,凌树森,周燕;口服双氯酚酸钾胶囊剂药代动力学及其生物利用度研究[J];中国临床药理学杂志;1998年01期

4 李晓红,李红良;非甾体类抗炎药在肿瘤研究中的进展[J];国外医学.药学分册;2002年03期

5 刘利娥,阎素清,刘洁,张幼梅;双氯芬酸胆碱的研制[J];河南医科大学学报;2000年05期

6 赵芯,兰继毓;复方双氯灭痛栓剂的儿科临床应用[J];吉林医学;1998年04期

7 马星，管玉珠，李守唐，刘晓凡，马蓉，万兰;双氯灭痛滴丸的研制[J];兰州医学院学报;1996年01期

8 刘艳红;周小平;刘荣华;;非甾体抗炎药研究进展[J];江西中医药;2013年11期

9 王雪洁,高彩芹,曲知芳,于霞;双氯芬酸的药理及临床应用[J];山东医药工业;2001年03期

10 郑玲妹，王以俭，戎大梅，金昭英;双氯芬酸缓释片的研制[J];上海医科大学学报;1996年06期

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本文编号：333817