多烯紫杉醇长循环热敏脂质体质量标准研究

发布时间：2017-05-19 10:00

  本文关键词：多烯紫杉醇长循环热敏脂质体质量标准研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：在新药研发过程中，为保证新药安全、有效、可控，需对药品的质量进行系统深入的研究，因此质量研究和质量标准的制订对于新药的研发是极其重要的。长循环热敏脂质体是一个全新的剂型，由于其特殊性以及复杂性，其质量研究内容不同于其他剂型，目前对该类制剂的质量研究还没有统一的标准。本课题对多烯紫杉醇长循环热敏脂质体质量控制中的关键项目进行了研究，旨在为长循环热敏脂质体这种特殊剂型质量标准的制订提供一定的参考价值。 本研究首先建立了HPLC法以测定多烯紫杉醇长循环热敏脂质体的含量和有关物质。参考相关文献，采用C18色谱柱(150mm×4.6mm,5μm)，以乙腈-水(55：45)为流动相，检测波长230nm，流速为1.0mL/min，，柱温25℃对含量进行检测分析；参照美国药典USP34版多烯紫杉醇注射液项下的质量标准，采用C18色谱柱(150mm×4.6mm,5μm)，以乙腈-水为流动相进行梯度洗脱，检测波长为230nm，流速为1.2mL/min，柱温45℃对有关物质进行检测分析；同时，研究了各个工艺阶段及不同工艺条件对有关物质的影响。其次采用离心法测定多烯紫杉醇长循环热敏脂质体的包封率，通过考察不同转速下，载药脂质体与外相游离药的分离情况，确定最佳的离心条件。最后进行了多烯紫杉醇长循环热敏脂质体稳定性试验，实验内容主要是稀释稳定性和贮藏稳定性的研究，体外稀释稳定性研究主要考察了多烯紫杉醇长循环热敏脂质体用5%葡萄糖溶液稀释的稳定性，在不同时间点取样检测，考察脂质体的粒径、含量、包封率、渗漏率的变化。贮藏稳定性的研究参考《化学药物稳定性研究技术指导原则》，通过影响因素试验了解影响药物稳定性的因素以及可能降解途径和降解产物，从而为长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据，由于脂质体需要冷冻保存，因此无需进行加速试验。通过长期试验考察药品在暂定的贮存条件下的稳定性，考察指标主要是样品的外观、粒径、pH、含量、包封率以及有关物质检查。制订了多烯紫杉醇长循环热敏脂质体质量标准草案。 本研究所建立的分析方法可使多烯紫杉醇与杂质有效分离，空白脂质体和溶剂不干扰主药测定；主药的线性范围为1.0μg/mL~200.0μg/mL(r=0.9998)，线性关系良好；平均回收率为100.59%，RSD=0.62(n=9)。转速为9300×g离心10min的条件下，载药脂质体与游离药可以有效分离，平均回收率为101.36%，RSD为0.59%(n=9)。体外稀释稳定性试验表明，多烯紫杉醇长循环热敏脂质体5%葡萄糖溶液稀释后，可在室温下稳定放置48h；影响因素实验表明，多烯紫杉醇长循环热敏脂质体对温度和光照较为敏感，应于-20℃密封避光贮存；长期试验表明，多烯紫杉醇长循环热敏脂质体在-20℃密封避光至少能稳定贮存两个月。 实验测定的多烯紫杉醇长循环热敏脂质体含量的HPLC法简便准确、专属性强、重现性好，适用于多烯紫杉醇长循环热敏脂质体含量的测定。多烯紫杉醇长循环热敏脂质体有关物质检查的HPLC法灵敏度高，专属性强，适用于多烯紫杉醇长循环热敏脂质体有关物质的检测。采用离心法测定多烯紫杉醇长循环热敏脂质体的包封率，该方法快速，准确可靠，可用于测定多烯紫杉醇长循环热敏脂质体的包封率。通过稳定性研究试验将多烯紫杉醇长循环热敏脂质体的储存条件暂定-20℃密封避光贮存。
【关键词】：高效液相色谱法 多烯紫杉醇 多烯紫杉醇长循环热敏脂质体 质量研究
【学位授予单位】：武汉工程大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R917
【目录】：

• 摘要5-7
• Abstract7-9
• 目录9-12
• 绪论12-14
• 第1章 文献综述14-22
• 1.1 多烯紫杉醇14-15
• 1.1.1 理化性质14
• 1.1.2 作用机制14
• 1.1.3 药理作用及临床疗效14-15
• 1.2 脂质体15-17
• 1.2.1 脂质体概述15-16
• 1.2.2 长循环热敏脂质体16-17
• 1.3 药物制剂质量标准17-20
• 1.3.1 质量研究内容确立17-19
• 1.3.2 方法学研究19
• 1.3.3 质量标准的项目及限度19
• 1.3.4 质量标准制订及修订19-20
• 1.4 本课题研究的目的和意义20
• 1.5 本课题研究的内容20-22
• 第2章 多烯紫杉醇长循环热敏脂质体含量测定方法学研究22-36
• 2.1 仪器与材料22-23
• 2.1.1 仪器22-23
• 2.1.2 材料23
• 2.2 方法与结果23-33
• 2.2.1 HPLC 检测方法的建立23-25
• 2.2.2 方法学验证25-32
• 2.2.3 DLTL 含量测定32-33
• 2.3 讨论33-34
• 2.4 小结34-36
• 第3章 多烯紫杉醇长循环热敏脂质体有关物质检查方法学研究36-54
• 3.1 仪器与材料37-38
• 3.1.1 仪器37-38
• 3.1.2 材料38
• 3.2 有关物质检测方法的建立38-47
• 3.2.1 检测波长的确定38-39
• 3.2.2 色谱条件39-40
• 3.2.3 有关物质检测的方法学验证40-46
• 3.2.4 DLTL 有关物质检查（主成分自身对照法）46-47
• 3.3 工艺对杂质影响的研究47-51
• 3.3.1 制备工艺47-48
• 3.3.2 水化温度以及时间对有关物质的影响48-49
• 3.3.3 高压均质的压力对有关物质的影响49-50
• 3.3.4 高压均质循环对有关物的影响50-51
• 3.4 三批 DLTL 有关物质的检测51
• 3.5 讨论51-53
• 3.6 小结53-54
• 第4章 多烯紫杉醇长循环热敏脂质体包封率测定方法的建立54-64
• 4.1 仪器与材料54-55
• 4.1.1 仪器54-55
• 4.1.2 材料55
• 4.2 方法与结果55-61
• 4.2.1 空白脂质体与游离药分离试验55-56
• 4.2.2 载药脂质体与游离药分离试验56-58
• 4.2.3 DLTL 包封率测定方法的验证58-60
• 4.2.4 包封率的测定60-61
• 4.3 讨论61-62
• 4.4 小结62-64
• 第5章 多烯紫杉醇长循环热敏脂质体稳定性研究64-82
• 5.1 仪器与试药64-65
• 5.1.1 仪器64-65
• 5.1.2 试药65
• 5.2 方法与结果65-78
• 5.2.1 粒度及其分布考察65-67
• 5.2.2 pH 值测定67-68
• 5.2.3 体外稀释稳定性研究68-69
• 5.2.4 影响因素试验69-75
• 5.2.5 长期试验75-78
• 5.3 讨论78-80
• 5.4 小结80-82
• 第6章 结论与建议82-84
• 6.1 结论82
• 6.2 创新点82-83
• 6.3 建议83-84
• 多烯紫杉醇长循环热敏脂质体质量标准草案84-88
• 参考文献88-92
• 硕士期间发表的论文92-94
• 致谢94

【参考文献】

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本文编号：378347