基因多态性与抗结核药物所致不良反应的相关性研究

发布时间：2017-05-24 20:08

  本文关键词：基因多态性与抗结核药物所致不良反应的相关性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：研究目的：探讨抗结核药物性肝损伤发生的临床特点、易感因素及不同治疗方案对药物性肝损伤的影响。 研究方法：回顾性分析2008年至2012年北京胸科医院结核病患者发生ATDILI的临床特点及其相关因素。 研究结果：分析2008年到2012年1620例服用抗结核药物的患者,其中引起肝损伤患者共94例，抗结核药物性肝损伤的发病率约为5.8%。约百分之五十的患者肝损伤发生在化疗开始的4周以内。肝功能异常持续时间在一个月以内的占55.3%（52/94），最长可持续4个月。其中，应用HRZ方案肝损伤发生率最高，占8.40%（68/809），HR占2.78%（15/543），R占1.11%（3/268）。转氨酶水平恢复正常平均约需要28天，最迟1例78天恢复，94例均完成抗结核治疗疗程。 研究结论：本组资料中抗结核药物性肝损伤的发病率约为5.8%，以HRZ联合用药的概率最高，平均肝功能恢复时间约1个月。 研究目的： 评价药物代谢酶相关基因NAT2，CYP2E1，MnSOD和NOS2A的基因多态性与抗结核药物所致肝损伤的相关性，试分析抗结核药物所致的药物性肝损伤（ATDILI）的分子机制。 研究方法： 选择发生药物性肝损伤52例作为病例组，同期未发生ATDILI的结核病患者107例作为对照组。通过聚合酶链反应直接测序方法获得两组基因序列数据，分析两组药物代谢酶相关基因与药物性肝损伤发生的相关性。 研究结果： 1．将快、中、慢乙酰化类型的NAT2的患者进行比较，发现NAT2中乙酰化基因型发生ATDILI的优势比为（OR:1.056，P=0.873）或快乙酰化基因型发生ATDILI的优势比小于1(OR:0.413，P=0.019)，较不易于发生ATDILI。而NAT2慢乙酰化基因型患者更易发生ATDILI，风险系数(0R：3.209,P=0.005）。而且，快乙酰化基因型OR值小于1，具有统计学意义，是抗结核药物性肝损伤发生的拮抗性因素。而慢乙酰化型中，NAT2*5/*7、NAT2*6/*6基因型患者发生ATDILI的OR值分别为4.24（P=0.0249）、3.264（P=0.038），易导致肝损伤的发生。 2．将CYP2E1基因的三种基因型C1/C1，C1/C2与C2/C2的患者发生ATDILI的情况进行比较，发现CYP2E1基因C1/C2的优势比为（OR:0.468, P0.05）、C2/C2的优势比为（OR:1.249, P0.05），CYP2E1基因的C1/C1基因型发生ATDILI的OR值为1.896（P0.05），不具有统计学意义。同时具有NAT2慢乙酰化基因型及CYP2E1的C1/C1基因型的患者发生ATDILI的OR值高达6.967（P=0.001）,显著高于只具有NAT2慢乙酰化基因型（OR:3.209,P=0.005）或CYP2E1的C1/C1基因型（OR:1.896,P=0.081）患者。 3．将MnSOD编码基因47位的三种基因型TT，TC，CC的患者发生ATDILI的情况进行比较，发现TT基因型的优势比为（OR:0.952,P0.05）、TC基因型的优势比为（OR:0.679,P0.05），47位CC基因型患者OR值为4.006（P=0.024），更易发生ATDILI，。同时具有NAT2慢乙酰化基因型及MnSOD47位CC基因型的患者发生ATDILI的OR值高达9.500（P=0.021）,显著高于只具有NAT2慢乙酰化基因型或MnSOD缺失基因型患者。在中或快乙酰化基因型患者中，MnSOD基因47位为CC的患者发生ATDILI的OR仍高达4.222，但该数据由于P0.05不具有统计学意义。 4．将NOS2A编码基因1281+1205位三种基因型TT，TC，CC的患者发生ATDILI的情况进行比较，发现TT基因型的优势比为（OR:0.754,P0.05）、TC基因型的优势比为（OR:0.644,P0.05），1281+1205位CC基因型OR值为3.712（P=0.005），患者更易发生ATDILI，。同时具有NAT2慢乙酰化基因型及MnSOD47位C/C基因型的患者发生ATDILI的OR值高达8.896（P=0.003）,显著高于只具有NAT2慢乙酰化基因型或NOS2A缺失因型患者。且NOS2A三种基因型中，OR值依次递减的顺序为CCCTTT。 5．调整年龄、性别及各种基因型影响，NAT2慢乙酰化基因型、MnSOD基因47位CC基因型以及NOS2A基因1281+1205位CC基因型是ATDILI的独立风险因素，OR值分别为性4.012（P0.05）、4.412（P0.05）、9.125（P0.05）。 研究结论： 1. NAT2基因的乙酰化基因型（尤其是NAT2*4/*4，NAT2*5/*6，NAT2*6/*6）及MnSOD编码基因的47位CC基因型及NOS2A基因1281+1205位CC基因型有可能与发生ATDILI的分子机制有关。 2. CYP2E1基因多态性与ATDILI之间没有统计学相关性，但是CYP2E1C1/C1基因型却显著增加NAT2慢乙酰化基因型发生ATDILI的风险。 研究目的：检测氨基糖苷类抗生素在治疗肺结核病过程中发生的听力损伤及与氨基糖苷类抗生素用药相关的耳毒性敏感基因位点筛查。 研究方法：选择86例应用链霉素、阿米卡星或者卷曲霉素的结核病患者，通过临床症状、听力检测、结合基因测序分析，观察受试者线粒体DNA12SrRNA基因上 位点突变与耳毒性的关系。研究结果：研究了共55例男性和33例女性患者，年龄从15到65岁不等，平均年龄为36±13.8岁。分子分析线粒体12S rRNA基因发现11个位点突变，全部患者均未检出12S rRNA基因A1555G或者C1494T的突变，但发现可能与氨基糖苷类抗生素耳毒性敏感性增高相关的4位点突变，分别是12S rRNA的A827G,T961insC,T1095C基因突变，并发现1个新的突变位点T1541C,该患者在应用了氨基糖苷类药物后发生了不可逆的中等程度的听力下降。 研究结论：氨基糖苷类抗生素所致的听力损伤具有遗传异质性，，除了A1555G以及C1494T基因位点外，听力损伤可能还有线粒体基因的其它位点（A827G,T961insC,T1095C以及T1541C）的突变参与。
【关键词】：抗结核药物 肺结核 药物性肝损伤 抗结核药物 肺结核 药物性肝损伤 氨基糖苷抗生素 耳毒性 线粒体 DNA 结核
【学位授予单位】：北京市结核病胸部肿瘤研究所
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R595.3
【目录】：

• 缩略词对照表6-8
• 第一部分 中文摘要8-9
• 第一部分 英文摘要9-10
• 第二部分 中文摘要10-12
• 第二部分 英文摘要12-14
• 第三部分 中文摘要14-15
• 第三部分 英文摘要15-16
• 前言16-20
• 第一部分 抗结核药物性肝损伤 94 例临床分析20-26
• 前言20
• 临床资料20-21
• 结果21-22
• 讨论22-25
• 参考文献25-26
• 第二部分 NAT2、CYP2E1、MnSOD、NOS2A 基因多态性与抗结核药物性肝损伤关系的研究26-52
• 前言26
• 材料与方法26-34
• 结果34-47
• 讨论47-50
• 参考文献50-52
• 第三部分 长期应用氨基糖苷类抗生素治疗结核病发生听力损伤的分析52-67
• 前言52
• 材料与方法52-54
• 结果54-60
• 讨论60-64
• 参考文献64-67
• 综述 抗结核药物性肝损伤与基因多态性相关性的研究进展67-74
• 参考文献71-74
• 攻读学位期间发表文章情况74-75
• 致谢75-76
• 个人简历76-77

【共引文献】

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  本文关键词：基因多态性与抗结核药物所致不良反应的相关性研究，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：391831