基于药物代谢动力学的橙汁与异烟肼相互作用研究

发布时间：2017-05-26 08:23

  本文关键词：基于药物代谢动力学的橙汁与异烟肼相互作用研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:基于药物代谢动力学方法,探讨橙汁与抗结核药异烟肼之间的食物-药物相互作用。方法:1.采用HPLC与LC-MC系统,建立大鼠血浆和肝组织中异烟肼及其代谢产物乙酰异烟肼、异烟酸浓度的检测方法。2.SPF级雄性SD大鼠30只,随机分为异烟肼组和橙汁+异烟肼组。异烟肼组给予异烟肼90 mg/kg后,分别于10、20、30、45、60、75、90、120、150、180 min,经心尖取血0.2 m L;橙汁+异烟肼组给予异烟肼90 mg/kg后30 min给予橙汁20 m L/kg,分别于给予异烟肼后45、60、75、90、120、150、180 min,经心尖取血。样品通过HPLC分析,绘制异烟肼血浆药物浓度-时间曲线。3.SPF级雄性SD大鼠60只随机分为4组:空白组、橙汁组、橙汁+异烟肼组、异烟肼组。橙汁组每日于09:00和15:00给予橙汁;橙汁+异烟肼组每日于09:00给予异烟肼和橙汁,15:00给予橙汁;异烟肼组每日于09:00给予异烟肼;空白组给予相同体积蒸馏水,连续给药30天,异烟肼剂量30 mg/kg,橙汁剂量20 m L/kg。最后一天给予一次异烟肼90 mg/kg,分别于10、20、30、45、60、75、90、120、150、180、210 min,经心尖取血0.2 m L;采用LC-MS方法监测各组异烟肼及其代谢产物乙酰异烟肼与异烟酸的血药浓度。通过RT-PCR方法,检测各组十二指肠与肾脏样本中转运体m RNA的表达,通过Western-blot方法,检测各组肝脏样本中异烟肼代谢相关蛋白的表达。4.SPF级雄性SD大鼠30只随机分为4组:空白组、橙汁组、橙汁+异烟肼组、异烟肼组:橙汁组每日于09:00给予橙汁;橙汁+异烟肼组每日于09:00给予异烟肼,15:00给予橙汁;异烟肼组每日于09:00给予异烟肼;空白组给予相同体积蒸馏水,连续给予60、180天,异烟肼剂量30 mg/kg,橙汁剂量20 m L/kg。最后一天给予一次异烟肼90 mg/kg,分别于10、20、30、45、60、75、90、120、150、180 min,经心尖取血0.2 m L;通过HPLC与LC-MS方法检测异烟肼血浆药物浓度及210 min肝脏组织中异烟肼、乙酰异烟肼、异烟酸浓度。通过RT-PCR方法,检测各组十二指肠与肾脏样本中转运体m RNA的表达,通过Western-blot方法,检测各组肝脏样本中异烟肼代谢相关蛋白的表达。结果:1.建立了HPLC与LC-MC检测方法,可以满足检测大鼠血浆和肝组织中异烟肼及其代谢产物乙酰异烟肼和异烟酸浓度变化的要求。2.一次性给予橙汁,发现橙汁可影响异烟肼血浆药物浓度:异烟肼血药浓度显著降低。3.长期给予橙汁(30天)发现饮用橙汁可以引起异烟肼血浆药-时曲线发生变化:异烟肼血浆药物浓度显著增加,同时监测到代谢产物异烟酸的血浆浓度增加。进一步分子生物学研究发现,橙汁与异烟肼均可影响大鼠肠道外排转运体与肾脏外排转运体m RNA的表达:橙汁抑制肠道肠道外排转运体BCRP、ATP8B1与肾脏外排转运体MATE2-K m RNA的表达;异烟肼抑制肠道外排转运体BCRP、ATP8B1 m RNA的表达,增加肾脏MRP4的表达。同时,橙汁可以使得肝脏中异烟肼代谢蛋白NAT2、FAAH1表达增加,异烟肼可引起异烟肼代谢蛋白FAAH1、CYP2E1、GST表达增加。4.进一步延长给药(60天、180天);分别检测60天与180天异烟肼血浆药物浓度,表明橙汁可引起异烟肼血药浓度发生改变:橙汁可引起异烟肼血药浓度明显增加;同时检测180天各组肝脏中乙酰异烟肼与异烟酸浓度,发现肝脏中乙酰异烟肼与异烟酸浓度显著增加。另外,分子生物学检测发现:橙汁抑制肠道外排转运体BCRP、ATP8B1与肾脏外排转运体MRP4、MATE2-K m RNA表达水平,并引起肝脏中NAT2、FAAH1、GLS2蛋白表达增加;长期服用异烟肼可诱导肾脏外排转运体MRP4,抑制肠道外排转运体BCRP、肾脏外排转运体MATE2-K,引起肝脏中FAAH1、GLS2、CYP2E1、GST蛋白增加。结论:1.柑橘类果汁中的橙汁可影响异烟肼在大鼠体内的药代动力学:无论饮用时间长短,橙汁均可引起异烟肼血浆药物浓度增加,并使其代谢加快。2.肠道外排转运体BCRP、ATP8B1与肾脏外排转运体MRP4、MATE2-K可能参与异烟肼在肠道和肾脏外排转运;3.橙汁可抑制肠道外排转运体BCRP、ATP8B1与肾脏外排转运体MATE2-K的表达,长期饮用还可以抑制肾脏外排转运体MRP4。
【关键词】：食物-药物相互作用 异烟肼 橙汁 药物代谢动力学
【学位授予单位】：遵义医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R965
【目录】：

• 中英缩略词对照表4-5
• 中文摘要5-7
• 英文摘要7-9
• 前言9-10
• 材料与方法10-17
• 结果17-36
• 讨论36-40
• 结论40-41
• 参考文献41-46
• 综述：柑橘类果汁与药物的相互作用46-55
• 参考文献51-55
• 致谢55-56
• 作者简介56

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前5条

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  本文关键词：基于药物代谢动力学的橙汁与异烟肼相互作用研究，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：396253