盐酸丁卡因的合成工艺研究

发布时间：2017-05-26 15:15

  本文关键词：盐酸丁卡因的合成工艺研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：盐酸丁卡因是一种长效酯类局部麻醉药,Firsleb在1928年首先通过实验合成了丁卡因,其通常以盐酸盐的形式存在,是公认的临床强效麻醉药之一,具有稳定的物理化学性质、作用迅速、维持时间长等优点.像传导阻滞麻醉、粘膜表面麻醉和硬膜外麻醉等,丁卡因常作为主要局麻药之一；也用于眼科表面麻醉。目前,国内外关于盐酸丁卡因合成已有许多文献报道,但主要从事其临床应用研究,合成工艺研究较少。现有生产工艺普遍成本较高、收率低、反应时间长、反应条件苛刻,如何有效地降低生产成本,提高反应收率,缩短反应时间,减少对环境的污染,反应条件温和后处理更加简单,研究出切实可行生产工艺具有重要意义。本文在参考原有文献合成方法基础上,通过对盐酸丁卡因合成路线的研究,提出了一种新的合成方法,该反应路线步骤少、收率高、反应时间短、反应条件温和。以价格便宜的对硝基苯甲酸为原料,通过与乙醇进行酯化,再与正丁醛反应(反应过程中经过硝基还原、醛胺缩合、加氢还原),中间体在碱性条件下与二甲氨基乙醇进行酯交换,最后在乙醇溶剂中调节pH,经过4步反应,最终得到盐酸丁卡因粗品。最终合成产物经1H NMR确证为目标化合物盐酸丁卡因,经HPLC检测,产品纯度达到99.91%,符合药品标准。通过对新合成工艺路线的优化,最终得到产品总收率为58.1%。本合成路线较传统工艺,产品收率及纯度都有明显提高,且使用的原料价格便宜,后处理简单,对生产设备要求不高,该合成工艺适合工业化生产。
【关键词】：盐酸丁卡因 对硝基苯甲酸 合成工艺 优化
【学位授予单位】：青岛科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要3-4
• ABSTRACT4-9
• 前言9-10
• 第一章 文献综述10-32
• 1.1 局部麻醉药分类10-22
• 1.1.1 天然局部麻醉药-可卡因11-12
• 1.1.2 合成酯类局部麻醉药12-17
• 1.1.2.1 普鲁卡因12-13
• 1.1.2.2 氯普鲁卡因13-14
• 1.1.2.3 苯佐卡因14
• 1.1.2.4 丙美卡因14-15
• 1.1.2.5 奥布卡因15-16
• 1.1.2.6 丁卡因16-17
• 1.1.3 酰胺类局部麻醉药17-22
• 1.1.3.1 利多卡因17-18
• 1.1.3.2 罗哌卡因18-19
• 1.1.3.3 甲哌卡因19
• 1.1.3.4 丙胺卡因19-20
• 1.1.3.5 依替卡因20-21
• 1.1.3.6 布比卡因21
• 1.1.3.7 左旋布比卡因21-22
• 1.2 局部麻醉药临床的应用22-23
• 1.2.1 局部麻醉药在表面麻醉中的应用22
• 1.2.2 局部麻醉药在浸润麻醉中的应用22
• 1.2.3 局部麻醉药在神经阻滞中的应用22-23
• 1.2.4 局部麻醉药在椎管内麻醉中的应用23
• 1.2.5 局部麻醉药在局部静脉麻醉中的应用23
• 1.3 盐酸丁卡因药理作用23-24
• 1.4 盐酸丁卡因临床应用24-25
• 1.4.1 盐酸丁卡因在表面麻醉中的应用24
• 1.4.2 盐酸丁卡因在浸润麻醉中的应用24-25
• 1.4.3 盐酸丁卡因在蛛网膜下腔阻滞中的应用25
• 1.4.4 盐酸丁卡因在硬膜外阻滞中的应用25
• 1.4.5 盐酸丁卡因在外周神经阻滞中的应用25
• 1.5 盐酸丁卡因研究意义25-26
• 1.6 目前盐酸丁卡因的合成路线26-30
• 1.7 路线选择与比较30-32
• 第二章 盐酸丁卡因的合成及工艺研究32-52
• 2.1 引言32
• 2.2 实验部分32-39
• 2.2.1 实验路线与研究方向32-33
• 2.2.2 合成路线的可能反应机理33-36
• 2.2.3 实验试剂及仪器36-37
• 2.2.4 实验步骤37-39
• 2.2.4.1 对硝基苯甲酸乙酯的合成37-38
• 2.2.4.2 对丁胺基苯甲酸乙酯的合成38
• 2.2.4.3 4-(丁氨基)苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯的合成38
• 2.2.4.4 盐酸丁卡因的合成38-39
• 2.3 结果与讨论39-48
• 2.3.1 对硝基苯甲酸乙酯的合成讨论39-42
• 2.3.1.1 不同种类催化剂对反应的影响39-40
• 2.3.1.2 硫酸氢钾用量对反应的影响40-41
• 2.3.1.3 原料醇酸摩尔比对反应的影响41
• 2.3.1.4 反应温度对反应的影响41-42
• 2.3.1.5 反应时间对反应的影响42
• 2.3.2 对丁胺基苯甲酸乙酯的合成讨论42-45
• 2.3.2.1 溶剂种类对反应的影响42-43
• 2.3.2.2 溶剂用量对反应的影响43
• 2.3.2.3 催化剂用量对反应的影响43-44
• 2.3.2.4 正丁醛用量对反应的影响44
• 2.3.2.5 反应温度对反应的影响44-45
• 2.3.2.6 反应时间对反应的影响45
• 2.3.3 4-(丁氨基)苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯的合成讨论45-48
• 2.3.3.1 不同碱类对反应的影响46
• 2.3.3.2 甲醇钠用量对反应的影响46-47
• 2.3.3.3 二甲胺基乙醇用量对反应的影响47
• 2.3.3.4 反应温度对反应的影响47-48
• 2.3.3.5 反应时间对反应的影响48
• 2.4 反应过程中原料的回收利用讨论48-50
• 2.5 成本核算50-51
• 2.6 本章小结51-52
• 结论52-53
• 参考文献53-60
• 附录60-64
• 致谢64-65
• 攻读学位期间发表及待发表的学术论文目录65-67

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前3条

1 卢忠;苯佐卡因的制备方法[J];数理医药学杂志;2000年05期

2 耿立成;新型长效局部麻醉药——罗哌卡因的临床应用[J];天津药学;2001年03期

3 姚尚龙;;麻醉学过去现在与未来[J];皖南医学院学报;2009年01期

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本文编号：397236