依折麦布的合成研究

发布时间：2017-06-10 11:10

  本文关键词：依折麦布的合成研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：依折麦布(Ezetimibe)，又称为益适纯(EZETROL)。它是由先灵葆雅和默克公司合作研发的降血脂药物，是一种新型药物，目前国内没有生产厂家。该药作用机制独特，相对其他降血脂药物副作用小，既可以单用也可以与他汀类药联和使用，市场前景好。 依折麦布有三个手性碳原子，理论上应该存在8种异构体，合成比较困难。目前国内外合成的依折麦布主要有四条路线，且这些路线普遍存在有较长的反应步骤、严格的反应条件、较低的收率以及较高的成本。为了简化路线、提高收率、降低成本，本文对其中以(E)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸为起始原料的路线进行改进，改为以4-溴丁酸乙酯为起始原料，经Wittig反应得到(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸，后经酰氯化、酰胺化、缩合、环合、Waker-Tsuji氧化、CBS还原、催化氢化反应合成了依折麦布。该方法中间体更稳定，易分离，，避免了柱色谱分离。优化后的总收率由以前的22.5%增加到了26.3%。用手性HPLC分析了CBS还原后的关键中间体及其异构体的纯度并培养了这两个化合物的单晶，然后对其做了单晶衍射等的结构确证。 最终产品依折麦布经红外、核磁、质谱、单晶衍射等确定了其结构，且纯度达到99.6%，符合原料药的要求。
【关键词】：依折麦布 合成 工艺优化 手性HPLC
【学位授予单位】：天津理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R914
【目录】：

• 摘要5-6
• Abstract6-9
• 第一章 文献综述9-14
• 1.1 降血脂药类概述9-11
• 1.2 依折麦布概述11-14
• 1.2.1 依折麦布的作用机制12
• 1.2.2 依折麦布的药理作用12-13
• 1.2.3 依折麦布的药代动力学13
• 1.2.4 依折麦布的临床应用13-14
• 第二章 研究方案14-20
• 2.1 依折麦布的合成进展14-18
• 2.2 依折麦布的合成路线选择18
• 2.3 本文研究任务18-20
• 第三章 实验部分20-27
• 3.1 实验仪器、设备及试剂20-22
• 3.1.1 实验仪器及设备20
• 3.1.2 主要试剂及原料20-22
• 3.2 实验操作22-27
• 3.2.1 化合物 31 的合成22
• 3.2.2 化合物 32 的合成22-23
• 3.2.3 化合物 33 的合成23
• 3.2.4 化合物 34 的合成23-24
• 3.2.5 化合物 35 的合成24
• 3.2.6 化合物 17 的合成24-25
• 3.2.7 化合物 18 的合成25
• 3.2.8 化合物依折麦布 1 的合成25-27
• 第四章 实验结果与讨论27-48
• 4.1 合成化合物 31 的实验结果和讨论27-29
• 4.1.1 反应时间对收率的影响27-28
• 4.1.2 物料比对反应的影响28-29
• 4.2 合成化合物 33 的实验结果和讨论29-30
• 4.3 合成化合物 34 的实验结果和讨论30-31
• 4.3.1 反应温度对合成化合物 34 的影响30-31
• 4.3.2 反应物料比对合成化合物 34 的影响31
• 4.4 合成化合物 35 的实验结果和讨论31-32
• 4.4.1 反应温度对合成化合物 35 的影响32
• 4.4.2 催化剂的量对合成化合物 35 的影响32
• 4.5 合成化合物 17 的实验结果和讨论32-33
• 4.6 合成化合物 18 的实验结果和讨论33-39
• 4.6.1 反应温度对合成化合物 18 的影响34
• 4.6.2 溶剂对合成化合物 18 的影响34-35
• 4.6.3 催化剂用量对合成化合物 18 的影响35
• 4.6.4 还原剂用量对合成化合物 18 的影响35-36
• 4.6.5 加料顺序对合成化合物 18 的影响36-37
• 4.6.6 化合物 18 的单晶的培养37-38
• 4.6.7 化合物 18 '的合成38-39
• 4.7 合成依折麦布的实验结果和讨论39-47
• 4.7.1 依折麦布的重结晶40-41
• 4.7.2 依折麦布的杂质分析41
• 4.7.3 依折麦布单晶的培养41-42
• 4.7.4 依折麦布的结构表征42-47
• 4.8 合成依折麦布其他异构体的探索性实验47-48
• 第五章 结论48-50
• 5.1 本文研究内容48
• 5.2 展望48-50
• 参考文献50-52
• 发表论文和科研情况说明52-53
• 致谢53-54
• 附录54-64

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