质子泵抑制剂类药物雷贝拉唑钠的质量控制研究

发布时间：2017-06-12 02:02

  本文关键词：质子泵抑制剂类药物雷贝拉唑钠的质量控制研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：雷贝拉唑钠作为新一代的质子泵抑制剂,其解离常数较大,在壁细胞中可以更快的聚积,解除症状的速度较快,同时它是一种部分可逆的H+/K+-ATP酶抑制剂,副作用较小,并且还具有结合靶点较多,较其他药物作用更快、制酸强度更强的优点。由于其在去除疼痛和治疗十二指肠溃疡时的效果尤为突出,因此,雷贝拉唑钠具有较大的市场潜力。本文从雷贝拉唑钠的合成及其质量控制方面对其进行了研究。 首先,以2-羟甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐和2-巯基苯并咪唑为起始原料,通过三步反应对雷贝拉唑钠进行了合成,尤其是在由硫醚中间体氧化成雷贝拉唑钠的过程中使用了新的催化体系,提高了反应的转化率,对于工业化生产意义重大。 其次,合成了三种常见的相关物质(杂质硫醚中间体、杂质砜以及杂质砜-N-O)它们的纯度均在99%以上(HPLC),可以用来作为标准对照品。采用LC-MS/MS技术,运用MRM(多级反应监测)定量方法,建立了检测雷贝拉唑钠及其三种相关物质含量的方法。通过方法学验证,表明雷贝拉唑钠浓度在180ng/mL~1800ng/mL的范围线性良好(r2=0.9992),三相关物质浓度在0.6ng/mL-l5ng/mL的范围线性良好(r20.9974),回收率在94.5%～106.2%,精密度实验RSD4.0%,重现性良好,证明该方法准确可靠。在此方法下,检测了国内五家药厂生产的雷贝拉唑钠及其相关物质的含量。 同时,对雷贝拉唑钠进行了有机残留溶剂的检查,采用顶空进样的方法,建立气相色谱定量方法,检查了甲醉、乙醇、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈等七种残留溶剂,通过方法学验证,七种有机残留溶剂线性(r20.9927)及其精密度(RSD4.7%)良好,证明该方法准确可靠。 最后,参考2010版中国药典、日本药典(16版)以及API标准对雷贝拉唑钠进行了样品性状、溶解度、紫外吸收系数、金属铅的含量的检查,并进行了雷贝拉唑钠的红外谱图对照、拉曼光潜的分析、x-射线衍射对比、1HNMR和I3CNMR鉴定以及元素分析的考察。
【关键词】：雷贝拉唑钠 相关物质 合成 质量控制
【学位授予单位】：大连理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R927.1
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-9
• 引言9-10
• 1 文献综述10-27
• 1.1 消化性溃疡的发病机制10-13
• 1.2 抗溃疡药物的发展13-20
• 1.2.1 抗酸剂类药物14
• 1.2.2 抗胆碱能药物14-15
• 1.2.3 H_2受体抑制剂15-16
• 1.2.4 抗胃泌素类药物16-17
• 1.2.5 质子泵抑制剂类药物17-20
• 1.2.6 胃黏膜保护类药物20
• 1.3 雷贝拉唑钠的研发现状20-26
• 1.3.1 雷贝拉唑钠的合成概述20-24
• 1.3.2 雷贝拉唑钠的质量分析概述24-26
• 1.4 本文的研究意义及内容26-27
• 2 三种相关物质及雷贝拉唑钠的合成27-44
• 2.1 硫醚中间体的合成27-35
• 2.1.1 实验部分27-29
• 2.1.2 结果与讨论29-34
• 2.1.3 小结34-35
• 2.2 砜杂质和砜-N-O杂质的合成35-41
• 2.2.1 实验部分35
• 2.2.2 结果与讨论35-41
• 2.2.3 小结41
• 2.3 雷贝拉唑钠的合成41-44
• 2.3.1 实验部分42
• 2.3.2 结果与讨论42-43
• 2.3.3 小结43-44
• 3 雷贝拉唑钠的质量分析44-65
• 3.1 雷贝拉唑钠的物理与化学性质44
• 3.2 雷贝拉唑钠的结构分析44-48
• 3.2.1 雷贝拉唑钠的~1H NMR和~(13)C NMR44-46
• 3.2.2 雷贝拉唑钠的XRD46
• 3.2.3 雷贝拉唑钠的红外光谱(IR)46-47
• 3.2.4 雷贝拉唑钠的紫外光谱(UV)47-48
• 3.2.5 雷贝拉唑钠的拉曼光谱分析48
• 3.3 雷贝拉唑钠的重金属含量的测定48
• 3.4 雷贝拉唑钠的元素分析48-49
• 3.5 液质联用MRM法测定雷贝拉唑钠中的相关物质49-61
• 3.5.1 主要仪器及试剂49
• 3.5.2 MRM(多级反应监测)方法的确定49-56
• 3.5.3 MRM定量的方法学考察56-60
• 3.5.4 5个厂家雷贝拉唑钠及相关物质的含量测定60
• 3.5.5 小结60-61
• 3.6 顶空气相色谱法对有机残留溶剂的测定61-65
• 3.6.1 主要仪器及试剂61
• 3.6.2 顶空气相色谱方法的确定61-63
• 3.6.3 顶空气相色谱定量方法的方法学考察63-64
• 3.6.4 小结64-65
• 结论65-66
• 参考文献66-71
• 附录A 相关质谱谱图71-75
• 致谢75-76

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 朱国琴;施瑞华;;胃粘膜保护剂的研究进展[J];国际消化病杂志;2006年05期

2 王彦存,丁晓丽;心理因素与消化性溃疡[J];健康心理学杂志;2001年03期

3 陈敖;王智慧;;雷贝拉唑的合成[J];精细与专用化学品;2010年02期

4 徐英;孟宏伟;黄桂华;韩勇;;气质联用测定雷贝拉唑钠中三氯甲烷残留[J];山东化工;2010年02期

5 肖扬帆;张娜;陈延祥;于亦仓;刘云;;HPLC法测定雷贝拉唑钠肠溶片的含量和有关物质[J];齐鲁药事;2010年08期

6 杨波,王国清;抗酸药研究进展[J];沈阳药科大学学报;2001年02期

7 王念夫;消化性溃疡与饮食习惯和Hp感染的关系[J];现代中西医结合杂志;2002年11期

8 刘萍;;消化性溃疡282例社区治疗研究[J];现代中西医结合杂志;2008年01期

9 魏京京;张启明;朱维华;;毛细管气相色谱测定27种常用有机溶剂[J];药物分析杂志;2006年08期

10 谢长和;胃溃疡的药物治疗进展[J];药学进展;1998年02期

  本文关键词：质子泵抑制剂类药物雷贝拉唑钠的质量控制研究，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：442950