对乙酰氨基酚注射液制备工艺、质量控制及特殊安全性研究

发布时间：2017-06-16 22:10

  本文关键词：对乙酰氨基酚注射液制备工艺、质量控制及特殊安全性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：对乙酰氨基酚俗称扑热息痛,为乙酰苯胺类解热镇痛药,口服制剂临床应用已有几十年历史。该产品为环氧化酶抑制剂,通过选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成,导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用,其解热作用强度与阿司匹林相似;通过抑制前列腺素等的合成和释放,提高痛阈而起到镇痛作用,其镇痛作用较阿司匹林弱,对轻、中度疼痛有效。常用的剂型有片剂、胶囊及小容量注射液。对乙酰氨基酚为最常用的非甾体抗炎解热镇痛药,因其在水溶液中不稳定,故口服制剂临床应用虽已有几十年历史,而一直无静脉注射制剂问世,直到2010年11月,美国FDA批准了Cadence制药有限公司开发的对乙酰氨基酚大容量注射剂Ofirmev,用于退热以及治疗轻至中度疼痛和辅助阿片类止痛药物治疗中至重度疼痛。Ofirmev是一种经静脉内给药的对乙酰氨基酚制剂,具有退热和止痛效力强、能减少阿片类药物消耗量和提高患者治疗满意度等特点。已被广泛应用于临床解热、镇痛,是一个安全有效的静脉注射药物。对乙酰氨基酚在水溶液中易水解,使其不易做成注射液,但注射液具有起效快、适用于不能口服的患者等优点,在临床应用中占有重要地位,因此研究对乙酰氨基酚大容量注射液的制备方法,以满足临床上对注射液的需求。目的:对对乙酰氨基酚注射液的处方工艺进行研究,确保产品质量可靠及稳定性良好。方法:1制剂工艺研究1.1充氮方式考察通过5种不同方式在产品中通入氮气,对终产品进行检测,以确定保护本品的最佳充氮方式。1.2药用炭对原辅料的影响通过在目标物料投入前和投入后加入药用炭的两种方式考察其对目标物的影响。1.3灭菌条件的选择考察经121℃灭菌12min和115℃灭菌30min两种灭菌条件灭菌后,样品的各指标的变化。1.4稀配液p H范围的选择考察不同p H(4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0)的稀配液对成品质量的影响。1.5药用炭加入总量的考察考察活性炭总量分别按稀配体积的0.01%(g/ml)、0.02%(g/ml)、0.03%(g/ml)加入量对样品指标的影响。2对乙酰氨基酚注射液质量研究以三批中试产品为研究对象,以原研产品Ofirmev为参比制剂,根据对乙酰氨基酚的理化性质和大输液制剂特点,对对乙酰氨基酚注射液中各成分含量、有关物质及其它检项进行了方法学研究;通过影响因素试验及为期6个月的稳定性试验,初步了解了本品的稳定性情况,为生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供了依据。3特殊安全性试验通过一定试验方法考察对乙酰氨基酚注射液溶血性、全身主动过敏性和血管刺激性。结果:1制备工艺研究结果通过单因素试验对各关键工艺的考察,确定了可以制备出质量可靠并且稳定性性良好的对乙酰氨基酚注射液的制备工艺:在浓配罐中加入新鲜注射用水适量,投入计算量的甘露醇,搅拌溶解后,加入药用炭适量(按稀配总体积的0.01%g/ml)搅拌均匀,加热沸腾10min后,过滤至稀配罐。另加入注射用水适量,依次加入磷酸氢二钠、盐酸半胱氨酸和对乙酰氨基酚,搅拌使其充分溶解,加入药用炭适量(按稀配总体积的0.01%g/ml)搅拌均匀,过滤至稀配罐。将上述浓配液混合,充氮保护,补加注射用水至总量,搅拌均匀,检测含量及p H,得稀配液。过滤,检查药液澄明后,充氮保护灌装、封口,121℃恒温灭菌12min,灯检、包装。2质量研究结果2.1采用高效液相色谱法对对乙酰氨基酚的含量进行检测,方法学验证结果表明:本方法线性关系和重复性良好,中间精密度高。2.2采用两种液相条件对有关物质进行考察,方法学验证结果显示专属性好,灵敏度高,能够有效检测出制剂中存在的杂质并能够准确定量。2.3三批中试样品检测结果均符合本品质量标准各检项规定,0天及稳定性期间各产品中对乙酰氨基酚的含量均稳定在标示量的98.0%~102.0%范围内;稳定剂盐酸半胱氨酸的含量在稳定性考察期间虽有所降低,但均保持在50%以上,仍能够有效保障产品的质量;各有关物质的含量均远小于0.1%,与参比制剂Ofirmev一致。3特殊安全性试验本品体外溶血为阴性,与参比制剂Ofirmev的过敏反应一致,均较弱,且与参比制剂Ofirmev的血管刺激反应相当。结论:本品的制备工艺研究和质量标准研究合理、方法可行,产品安全质量可靠,且稳定性良好。
【关键词】：对乙酰氨基酚 静脉注射 高效液相色谱法 体外溶血 过敏反应 血管刺激
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943
【目录】：

• 中文摘要5-8
• 英文摘要8-12
• 引言12-13
• 第一部分 对乙酰氨基酚注射液制备工艺13-26
• 前言13
• 材料与方法13-18
• 结果18-21
• 附表21-25
• 讨论25
• 小结25
• 参考文献25-26
• 第二部分 对乙酰氨基酚注射液质量控制与稳定性研究26-45
• 前言26
• 材料与方法26-31
• 结果31-33
• 附图33-34
• 附表34-44
• 讨论44
• 小结44
• 参考文献44-45
• 第三部分 对乙酰氨基酚注射液特殊安全性试验45-49
• 前言45
• 材料与方法45-46
• 结果46-48
• 讨论48
• 小结48-49
• 结论49-50
• 综述 对乙酰氨基酚注射液研究进展50-53
• 参考文献52-53
• 致谢53-54
• 个人简历54

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本文编号：456593