苄醚类非小细胞肺癌EGFR抑制剂的设计、合成及活性研究

发布时间：2017-06-19 11:16

  本文关键词：苄醚类非小细胞肺癌EGFR抑制剂的设计、合成及活性研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的80%,其患者五年生存率低于20%,严重威胁着人类的健康。据研究,50%-80%的NSCLC的病人的EGFR都过表达,从而引起癌变。已经应用于临床的第一代EGFR抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼等,它们对于NSCLC肺癌的治疗取得了很大的成功,非小细胞肺癌患者五年生存率提高,使无进展生存期延长约一年左右。同时,与化疗药相比,它们的优势在于不会产生骨髓抑制,恶心和神经毒性等副作用;但它们在单独治疗时药效较低,且有非常明显的皮疹和腹泻等副作用,而且在使用一年后,患者对药物出现耐药性。第二代抑制剂如阿法替尼、达可替尼,它们优于第一代的特征在于对EGFR的识别性增加,可以辨别肿瘤细胞和正常细胞,这样副作用就会减少;但这些分子对EGFRT790M突变体的选择性差,造成药物临床耐受剂量较低,在其最大耐受剂量(MTD)下,药物无法在体内达到其有效浓度而使得对多数耐药病人无效。现在推出的第三代EGFR抗体药物不可逆地抑制了EGFR基因位点T790M,正是该位点的突变导致了耐药性问题的产生。第三代EGFR抗体药物无论在活性上还是耐药性问题上都明显优于第二代,并且对于体内正常的EGFR无活性,这样就避免了毒性剂量限制,在治疗非小细胞肺癌中起着相当重要的作用。为了得到具有自主知识产权的全新结构的第三代酪氨酸激酶抑制剂,我们以CO-1686和AZD-9291为先导化合物,通过构效关系的研究和文献调研,根据生物电子等排原理和拼合原理,设计并合成了一系列的化合物。以CO-1686为先导化合物设计的化合物以嘧啶环为核心骨架,将嘧啶环4位链接的丙烯酰胺修改为苄醚类丙烯酰胺,含有苄醚类化合物与ATP的竞争试验中,由于存在与蛋白半胱氨酸位点形成不可逆迈克尔加成反应,对激酶都体现出较高的抑制活性,于是我们以此为出发点对嘧啶的5位三氟甲基及的2位链接基团进行优化修饰,进一步提高对激酶的抑制活性。于是以AZD-9291为先导化合物设计化合物也将AZD-9291的4位引入苄醚基团,2位保持不变,对嘧啶环进行优化修饰,从而提高其对激酶的抑制活性和选择性。本课题采用简洁的合成路线,设计并合成10个苄醚类化合物。所有目标化合物经过质谱、核磁共振氢谱确定了目标化合物结构。目标化合物的生物活性测试,使用Kinase-Glo Plus luminescence kinase assay kit(Promega)。它通过定量分析激酶促反应后残留ATP含量来检测激酶活性。测试中的荧光信号与现有ATP含量相关,以CO-1686和AZD-9291作为对照药,对10个目标化合物进行激酶抑制活性的测定。初步活性测试结果显示,这些化合物大部分对同时含有L858R及T790M位点突变的EGFR受体表现出了很高的活性,其中有的活性要优于基础药物,初步具有可以接受药物的性质,可以作为先导化合物进行进一步研究。
【关键词】：非小细胞肺癌 酪氨酸激酶 非可逆EGFR抑制剂 生物活性
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5;R91
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-9
• 第一章 绪论9-18
• 1.1 表皮生长因子受体（EGFR）9-11
• 1.2 EGFR的致癌机制11-13
• 1.3 EGFR小分子抑制剂种类13-18
• 1.3.1 可逆型EGFR抑制剂13-15
• 1.3.2 非可逆型EGFR抑制剂15-18
• 第二章 目标化合物的设计和合成18-38
• 2.1 非可逆EGFR抑制剂的设计18-23
• 2.1.1 设计背景18-19
• 2.1.2 目标化合物的设计和合成路线19-23
• 2.2 目标化合物的合成步骤23-38
• 2.2.1 A类化合物的合成23-34
• 2.2.2 B类化合物的合成34-38
• 第三章 目标化合物的活性研究38-40
• 3.1 EGFR酪氨酸激酶抑制活性测试方法38
• 3.2 活性测试结果38-40
• 第四章 实验总结与展望40-41
• 参考文献41-44
• 附图44-54
• 致谢54-55

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 董喜凤;宋强;;表皮生长因子受体酪氨酸激酶突变对于非小细胞肺癌疗效影响的研究进展[J];中国肺癌杂志;2009年12期

2 武晓楠;;表皮生长因子受体基因在多种肿瘤中的突变情况及临床意义[J];中国全科医学;2008年13期

  本文关键词：苄醚类非小细胞肺癌EGFR抑制剂的设计、合成及活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：462361