柴归方提取物抗抑郁药效特点研究

发布时间：2020-03-25 12:59

【摘要】：选题依据:抑郁症作为世卫组织预测的仅次于心血管疾病的第二大疾病负担[1],严重危害人类的身心健康,已被列为“重大新药创制”专项的10大类重大疾病之一。相比国外上市的抗抑郁药达到五十余品种,国内只有二十种抗抑郁药物可供选择,而且市场占比前十位全部为抗抑郁化学药物,中药品种稀缺。目前已上市的抗抑郁中成药大多在适应症加入对于抑郁的中医辨证描述,如疏肝解郁、安神清心等,在药品说明书中明确指出治疗抑郁症的只有舒肝解郁、金香舒肝等少数几个品种[2]。因此立足市场需求及中药治疗复杂疾病的优势,开发抗抑郁创新中药具有重要意义。本课题组前期结合药效筛选、化学分析和临床观察得到经典名方逍遥散的化裁方—复方柴归方,并在中试生产中采用最新工艺—醇水提取法制得柴归方提取物。本研究以柴归方提取物为受试药物,从抑郁症的伴发症状及抗抑郁化学药物副作用角度出发,去探讨柴归方提取物的抗抑郁药效特点。目的:筛选在中试新工艺下的柴归方提取物用于主要药效学试验的抗抑郁剂量设置,并明确此剂量设置下的抗抑郁药效;探讨柴归方提取物对抑郁症常伴发的精神症状—学习记忆能力下降和焦虑情绪的影响;探讨柴归方提取物对抑郁症常伴发的躯体症状—性欲低下、便秘和胃肠动力下降的影响;探讨柴归方提取物治疗抑郁症有无停药反弹现象及对抑郁症状复燃的影响。内容与方法:1、依据前期药效试验设置柴归方提取物6个剂量组,采用小鼠悬尾和强迫游泳试验,通过观察小鼠的不动时间并结合前期重复给药毒性试验中的剂量设置,确定柴归方提取物进行抗抑郁主要药效学试验的剂量设置。并在此剂量设置下,采用慢性温和不可预知大鼠模型(CUMS),明确其抗抑郁药效。2、在CUMS模型基础上,采用Morris水迷宫对CUMS应激及给药对大鼠学习记忆能力的影响作出研究[3],采用高架十字迷宫对CUMS应激及给药对大鼠焦虑焦虑的影响作出研究。3、在CUMS模型基础上,采用交配试验对CUMS应激及给药对大鼠性功能的影响作出研究,采用粪便试验、小肠推进试验及胃排空试验对CUMS应激及给药对大鼠胃肠功能的影响作出研究。4、建立复燃性大鼠抑郁模型,选取抑郁症的核心症状快感缺失反映在动物模型上的指标-糖水偏爱率为评定指标,研究柴归方提取物治疗抑郁症有无停药反弹现象及对抑郁症状复燃的影响。结果:1、柴归方提取物抗抑郁剂量筛选及药效评价研究结果显示:柴归方提取物剂量1-5都可以显著降低小鼠的不动时间(P0.05或P0.01),结合前期重复给药毒性试验中高中低剂量的设置,选取剂量4(12 g生药/kg)作为主要药效学试验中的中剂量,等比2倍设置高低剂量。在此剂量下,柴归方提取物可以显著改善CUMS造模应激引起的大鼠体重增长变缓、糖水偏爱率降低及旷场试验中大鼠抑郁行为(P0.05或P0.01),证明在此剂量设置下柴归方提取物抗抑郁药效确切。2、柴归方提取物对抑郁大鼠伴发精神症状的影响研究结果显示:(1)柴归方提取物可以减少定位航行期第1 d未找到平台大鼠;显著缩短定位航行期第4 d大鼠的探索潜伏期(P0.01或P0.05);提高大鼠定位航行期1-4 d的探索策略评分;显著增加大鼠在空间探索期的穿越平台次数和目标象限活动路程比例(P0.01或P0.05);而文拉法辛无效。提示柴归方提取物对CUMS抑郁大鼠伴发的学习记忆能力下降有较好改善作用。(2)柴归方提取物可以显著增加大鼠在高架十字迷宫中的进入开壁次数比例、进入开壁时间比例、开壁路程比例、向下探头次数、平均速度、活动总路程、直立次数和显著降低大鼠静止时间。提示柴归方提取物对CUMS抑郁大鼠伴发的焦虑情绪有较好改善作用。3、柴归方提取物对CUMS抑郁大鼠伴发躯体症状影响研究结果显示:(1)柴归方提取物可以显著扭转由于造模应激引起的大鼠排便过多、粪便含水量降低(P0.01或P0.05);显著降低大鼠胃内残留率和增加小肠推进率(P0.01或P0.05),而文拉法辛无效且有负调节作用,提示文拉法辛可能会引起便秘和胃肠动力下降的副作用,柴归方提取物不仅无此副作用,且对CUMS抑郁大鼠伴发的上述胃肠症状有较好改善作用。(2)柴归方提取物可以显著缩短CUMS抑郁大鼠在交配实验中的爬背潜伏期和增加爬背次数(P0.01或P0.05),增加出现射精活动大鼠数量和射精次数,延长射精潜伏期,而文拉法辛无效且有负调节作用,提示文拉法辛可能会引起性欲降低副作用,柴归方提取物不仅无此副作用,且对CUMS抑郁大鼠伴发的上述性功能症状有较好改善作用。4、柴归方提取物对大鼠抑郁样症状复燃的影响研究结果显示:相比文拉法辛存在停药反弹现象,经柴归方醇取物A、水提醇沉物B和提取物A+B干预后抑郁样恢复的大鼠无停药反弹现象;在改善抑郁复燃上,相比阳性药文拉法辛组大鼠再次经历2 W造模应激后复燃率100%,柴归方提取物(A+B)复燃率44.4%和柴归方水提醇沉物(B)复燃率40%在一定程度上可以防止抑郁症状经治疗改善后的复燃。结论:经剂量筛选得到的柴归方提取物高中低剂量抗抑郁药效确切,并在此基础上有以下三个药效特点:(1)可以改善CUMS抑郁大鼠常伴发的学习记忆能力下降和焦虑情绪;(2)在治疗抑郁症同时无文拉法辛常见的引起便秘、胃肠不适合性欲降低副作用,并可改善上述CUMS抑郁大鼠伴发症状。(3)无停药反弹现象,并可在一定程度上降低CUMS抑郁大鼠治愈后抑郁样症状的复燃率。
【图文】：

精神障碍用药市场格局

图 2-2 2014 年精神障碍用药小类占比图 2-3 2010-2014 年抗抑郁药市场销售市场机会分析场增长潜力巨大。抑郁症发病原因复杂、临床表现症状药物治疗有效率不足 70 %使得抑郁症作为一种复杂的重人类的身心健康。然而数据调查显示，相比美国每 10 万
【学位授予单位】：山西大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R284;R285.5

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本文编号：2599935