负载雷公藤红素的功能化树枝状高分子纳米药物传递系统的构建及靶向抗癌研究
发布时间：2020-06-03 04:34
【摘要】：癌症是近年来威胁人类健康的一大“杀手”,而化疗是治疗癌症最重要的手段之一。然而由于化疗药物的无特异性分布,其显著的毒副作用和疗效缺乏则成为临床试验失败的最主要原因。以纳米技术为基础的靶向药物传递系统因能突破生理屏障、克服传统化学药物的药代学弊端,而在癌症治疗中发挥着重要角色。树状物因较小的尺寸效应及丰富的表面官能团,可作为优良的药物传递载体而倍受研究者青睐。雷公藤红素虽具有显著的抗癌效果,但其明显的毒副作用,使其临床应用受限。本课题围绕雷公藤红素在结肠癌治疗中的安全性和有效性问题,从而提出以树状大分子为功能化载体的新型纳米药物传递系统,旨在实现结肠癌的高效低毒治疗。本研究中运用EDC催化法,制备聚乙二醇及EpCAM核酸适配体功能化修饰的树状物-雷公藤红素结合物。通过紫外/荧光光谱、尿素凝胶电泳等手段对其进行鉴定;采用动态光散射仪、扫描电镜等手段表征其形貌及大小。利用雷公藤红素的特定紫外吸收,计算和评估其连接效率及在不同pH环境下的释放速率。通过水合粒径及电势的改变,研究该纳米结合物的生物稳定性。体外则采用共聚焦成像考察G5-PEG-EpCAM对人结肠癌SW620细胞和人胚肾AD293细胞的选择性结合情况;采用MTT和Western Blot方法研究其对SW620和AD293细胞的体外增殖抑制及细胞凋亡诱导情况;体内则利用小鼠的急毒实验及移植瘤模型,来评估其体内抗肿瘤活性及毒性降低情况;最后利用斑马鱼模型来考察其在体内的生物安全性。研究结果表明,我们成功制备了具有良好水溶性的树状物-雷公藤红素结合物,水合粒径为120mn左右,电势为-3.49mV,在生理环境下可长时间稳定存在,且在不同的pH环境下都呈双相释放,可保证该纳米药物在释放雷公藤红素时有足够的时间在肿瘤部位富集。该纳米药物载体能够选择性靶向结肠癌细胞SW620,并实现时间累积的胞内在化效应。MTT结果显示,作用7h、24h时,celastrol-G5-PEG-EpCAM 对 SW620 细胞的 IC50 值为 celastrol 的 0.70 倍和 0.64倍,而对AD293细胞结果为1.32倍和1.61倍。Western Blot实验结果也说明纳米药物有良好的体外抗肿瘤活性,同时降低对正常细胞的毒性。同时体内的急毒实验和抑瘤实验也进一步证实纳米药物的良好抗肿瘤效果,并减弱雷公藤红素对肝、肾的毒性。斑马鱼模型的评价结果也证实该纳米药物相对于游离celastrol具有更高的生物安全性。总之,我们所设计合成的树状物-雷公藤红素纳米药物,可实现体外和体内对结肠癌的高效低毒治疗,从而为雷公藤红素的预临床抗癌应用研究提供参考价值。
【图文】：
Ｔｏｍａｌｉａｕ？等成功合成了聚酷胺－胺（ｐｏｌｙ（ａｍｉｄｏａｍｉｎｅ），ＰＡＭＡＭ）树状大分子之逡逑后，经过三十年的发展，人们合成了邋１００多种不同类型的树状大分子。其典型的逡逑结构如图３所述，主要由三部分组成：多臂引发核，多个重复单元组成的支架，，逡逑可修饰的表面官能团。其中，多臂引发核决定该树状大分子的三维结构，多个重逡逑复单元组成的支架发散开来形成的内腔决定其主客体的性能，树状大分子表面可逡逑修饰的官能团则为进一步的聚合反应等其他官能团的功能化修饰提供良好的基逡逑础。树状大分子完整的结构，可控的分子形状和表面官能团，使树状大分子成为逡逑生物医学应用上的热门材料ｕ°］。逡逑Ｎｉｌ：、ｓ、逦Ｎ逦＜邋／邋ＶＨｊ逡逑、逦、、二Ｓｒｓ：；‘逡逑菸？／逦l挘唬浚咤义贤迹常壕埘０罚肥髦ψ吹湫徒峁瑰义希疲椋纾酰颍邋澹常海校铮欤幔恚椋洌澹幔恚椋睿邋澹洌澹睿洌颍椋簦椋沐澹簦穑椋悖幔戾澹螅簦颍酰悖簦酰颍邋义希保常彩髯创蠓肿拥睦砘灾叔义嫌捎谑髯创蠓肿邮遣捎弥鸩缴さ姆绞胶铣傻模允髯创蠓肿咏莆シ皱义仙⑾担肿恿棵魅贰Ｄ壳吧唐坊氖髯创蠓肿拥姆稚⑾凳校模山鑫保
本文编号：2694305
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