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丹酚酸A诱导急性髓系白血病细胞凋亡的作用及机制研究

发布时间:2020-06-09 06:31
【摘要】:研究背景丹酚酸A(Salvianolic acid A,SAA)是传统中药丹参的一种水溶性提取物,研究证实其具有抗炎、抗血栓形成等多种生物学作用,但其抗肿瘤作用尤其是对急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)的调控作用尚未见报道。研究目的探索SAA在体内外对AML细胞生长增殖、凋亡等的调节作用以及对PI3K/Akt信号通路的影响;并进一步探索SAA对初发成人AML患者中提取的原代肿瘤细胞及正常骨髓单核细胞的作用差异。研究方法1.MTS法检测SAA作用下对AML细胞活性的影响;PI/Annexin V双染法检测SAA是否诱导AML细胞凋亡,并用免疫蛋白印记(Western blot)法进一步检测SAA作用下凋亡相关蛋白Bcl-x L、Bak、caspase-3、PARP及PI3K/Akt信号通路中关键蛋白分子的表达水平变化;2.构建BALB/c裸鼠AML皮下成瘤模型,腹腔注射SAA研究SAA在裸鼠体内对AML肿瘤生长速度的影响;3.Ficoll分离初发AML患者与非骨髓恶性增殖性疾病患者骨髓中的单个核细胞(BMMCs),比较SAA诱导两组细胞发生凋亡的作用及差异;实验结果SAA对AML的三个细胞株(THP-1,KG-1,Kasumi-1)均能显著抑制其细胞活性,且SAA作用24小时的半数抑制率(IC50)分别为42.55μM、39.16μM和5.86μM;SAA通过活化线粒体凋亡通路,活化PARP、caspase-3等凋亡相关蛋白从而显著诱导AML细胞凋亡,且其作用效果与SAA的浓度及作用时间相关;SAA作用后AML细胞中p-Akt表达下降,明显抑制PI3K/Akt信号通路的活性。体外实验结果证实腹腔注射SAA能抑制小鼠体内AML肿瘤细胞生长。另外,更重要的是我们发现SAA对于原代AML肿瘤细胞也具有同样的诱导凋亡作用,且与正常骨髓单核细胞相比其促凋亡作用更为显著。结论我们的研究表明SAA在AML中具有诱导凋亡和抗肿瘤作用,提示SAA作为靶向AML的抗肿瘤药物具有良好的研究前景。
【图文】:

丹酚酸A,分子结构式


宁波大学硕士学位论文丹参(Salvia miltiorrhiza Bge),为唇形科鼠尾草属植物丹参的是一种传统的活血化瘀中药,其复方制剂及有效成分提取物广泛运性肝病、心血管疾病、高脂血症等的治疗[14, 15]。自 20 世纪 30 年代中分离出丹参酮以来,已有 90 余种化学成分相继从丹参中分离鉴分为水溶性与脂溶性化合物两大类。SAA 是丹参水溶性提取物中的种具有咖啡酰缩酚酸结构及新木脂素骨架的水溶性成分,其具有多构,,是各类丹参提取物中药理学活性最强的成分之一[16]。其化学C26H22010,化学结构如下所示:

细胞活性,细胞株,细胞凋亡,处理组


图2. SAA 抑制AML 细胞活性AML 三个细胞株 THP-1, KG-1, and Kasumi-1 分别用不同浓度的 SAA作用 24 小时后,用MTS 法检测细胞活性。以上数据为三次独立重复实验的± SD)。SAA 处理组与 PBS 处理组的 AML 细胞活性相比,* 表示 P<0.05, 表示 P<0.001。Figure 2. SAA reduced cell viability in AML cells.THP-1, KG-1, and Kasumi-1 cells were treated with or without SAA (1-1024-h incubation, cell viability was measured using MTS assay. Data were presenSD from at least three independent experiments. * P<0.05, P<0.01, and Pcells treated with PBS.3.2 SAA 诱导 AML 细胞凋亡鉴于 SAA 在 AML 细胞中显著的生长抑制作用,我们用 Annexin V/测了 SAA 对 AML 细胞凋亡状态的影响以进一步研究其生长抑制的原因
【学位授予单位】:宁波大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R285

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本文编号:2704297

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