芒果止咳片药代动力学及药物代谢研究

发布时间：2020-06-20 07:31

【摘要】：目的:芒果止咳片为广西中医药大学制药厂研制,并在临床上广泛应用的中成药。该制剂以漆树科植物芒果Mangifera indica L.的叶的提取物为主要原料,添加了马来酸氯苯那敏和鱼腥草素钠两种西药成分。芒果止咳片具有宣肺化痰,止咳平喘的功效,主要用于咳嗽、气喘、多痰等症状,临床对慢性支气管炎患者使用较多。然而,芒果止咳片的用法用量只是基于临床用药经验,其药用的芒果叶提取物物质基础不够明确,主要成分的体内过程不甚清晰,导致其安全用药受到了限制。鉴于此,本论文以芒果止咳片中主要成分LC-MS体内分析评价为基础,开展了芒果止咳片主要成分芒果苷、山柰酚、槲皮素、没食子酸、对羟基苯甲酸、马来酸氯苯那敏的药代动力学和药物代谢研究。方法:建立UHPLC-TQ-MS/MS分析方法,对大鼠口服芒果止咳片后,血浆中主要成分芒果苷、山柰酚、槲皮素、没食子酸、对羟基苯甲酸、马来酸氯苯那敏进行定量分析。灌胃液浓度为240 mg/ml;分别建立大鼠心、肝、脾、肺、肾对芒果苷、槲皮素、山柰酚、没食子酸、对羟基苯甲酸及马来酸氯苯那敏UHPLC-TQ-MS/MS定量分析方法。于大鼠给药后15min,30min,60min后脱颈处死,取各组织进行含量测定;采用UHPLC-LTQ-Orbitrap-MS分析方法,对大鼠口服芒果止咳片后其主要成分在大鼠血浆、尿液、粪便、胆汁中的代谢产物进行鉴定;大鼠口服给药芒果止咳片后,取0-6h,6-12h,12-24h,24-48h,48-72h的粪便、尿液。采用UHPLC-TQ-MS/MS分析方法,分别建立尿液、粪便中芒果苷、山柰酚、槲皮素、没食子酸、对羟基苯甲酸、马来酸氯苯那敏的含量测定方法。结果:血浆中各成分线性关系良好,精密度和准确度均在合理范围内。槲皮素和山柰酚吸收有双峰现象,且达峰时间在0.25h;大鼠口服芒果止咳片后,芒果苷、槲皮素、山柰酚、对羟基苯甲酸、没食子酸、马来酸氯苯那敏快速分布于各脏器中,含量随给药后时间呈现先增高后降低的趋势,个别物质也存在双峰现象;芒果止咳片中的芒果苷、槲皮素、山柰酚、对羟基苯甲酸、没食子酸、马来酸氯苯那敏、鱼腥草素钠在大鼠体内经过甲基化,葡糖醛酸化,去糖基化,羟基化和脱水,去甲基化,氧化,谷胱甘肽结合(去除谷氨酸),谷胱甘肽结合,半胱氨酸结合,羟基化,硫酸化等生物转化途径中推测出19个代谢产物;没食子酸、对羟基苯甲酸两个酚酸类物质主要经尿液排出,芒果苷的排泄主要发生在尿液中,在粪便中含量较低,而山柰酚则表现为粪便中含量高而尿液中较少。结论:本研究建立了芒果止咳片中主要成分芒果苷、槲皮素、山柰酚、没食子酸、对羟基苯甲酸、马来酸氯苯那敏在大鼠口服芒果止咳片后在大鼠血浆、尿液、粪便、胆汁、心、肝、脾、肺、肾中的含量测定方法,并成功用于研究芒果止咳片主要成分在大鼠体内药代动力学参数,组织分布,代谢产物,药物排泄情况。为揭示芒果止咳片体内过程规律提供依据,指导临床安全用药。
【学位授予单位】：广西中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R285
【图文】：

色谱图,山柰酚,芒果苷,马来酸氯苯那敏

图 1-1 没食子酸，对羟基苯甲酸，芒果苷，马来酸氯苯那敏，槲皮素，氯霉素（IS），克拉霉素（IS），山柰酚的典型 MRM 色谱图。（A）在 LLOQ 水平和 IS 中加入没食子酸，羟基苯甲酸，芒果苷，马来酸氯苯那敏，槲皮素，山柰酚的空白血浆; （B）口服 MGZKTS 后 1 小时来自健康大鼠的血浆样品; （C）空白血浆样品。9

芒果苷,山柰酚,对羟基苯甲酸,没食子酸

图 1-2 大鼠口服芒果止咳片后血浆中没食子酸、芒果苷、对羟基苯甲酸、山柰酚、槲皮素的药时曲线图表 1-6 大鼠口服芒果止咳片后血浆中没食子酸、芒果苷、对羟基苯甲酸、山柰酚、槲皮素的平均药动学参数（n=6, ± SD）化合物 Cmax (μg/L) Tmax (h) t1/2 (h) AUC0-t(μgh/L) CL/F (L/h/kg)芒果苷 278.02±60.60 1.67±0.58 9.68±1.89 20485.64±5071.53 129.34±31.06没食子酸 93.16±15.40 1.17±0.76 1.97±0.31 1019.64±252.62 1505.57±436.57对羟基苯甲酸 110.14±7.04 0.25±0.00 18.6±13.54 1379.52±443.93 1264.62±221.96山柰酚 7.11±1.60 0.25±0.00 33.40±15.80 77.19±5.52 2157.59±527.2414

【参考文献】