马钱子碱抗肝癌镇痛作用药效及药动学研究

发布时间：2020-06-20 18:10

【摘要】：目的:马钱子是毒性中药,使用历史悠久,临床上常用于跌打损伤、痈疽、神经系统疾病以及类风湿性疾病等。马钱子碱作为马钱子的主要生物碱单体,既是活性成分,亦是毒性成分,其治疗剂量与中毒剂量极为接近。现代药理研究表明,马钱子碱具有较好的抗肿瘤活性,作用机制与诱导肿瘤细胞凋亡、抗血管生成、逆转肿瘤多药耐药以及调节多种细胞因子的表达等相关。为进一步阐述并评价马钱子碱的抗肿瘤作用,本文以马钱子碱为研究对象,考察其体内分布情况、药动学规律及对癌性疼痛的作用。方法:1.建立小鼠肝癌H_(22)移植性瘤模型,采用高效液相色谱法(HPLC)测定小鼠口服马钱子碱后脑、心、肝、脾、肺、肾及肿瘤组织的含量,研究马钱子碱体内分布情况,通过参数来评价其靶向性。2.采用HPLC方法,测定马钱子碱脂质体以口服(po)、肌肉注射(im)、皮下注射(ih)、静脉注射(iv)4种给药方式下大鼠血浆中马钱子碱的浓度,研究马钱子碱脂质体不同给药方式下在大鼠体内的药动学规律。3.建立二乙基亚硝胺(DEN)-四氯化碳(CCl_4)-橄榄油(Olive Oil)诱导癌性疼痛小鼠模型,采用热板法分别测定各组小鼠两侧足底的痛阈值,研究马钱子碱对癌性疼痛的作用。结果:1.马钱子碱抗肝癌的靶向性研究结果显示,在10、30、60 min时间点上,血流量较丰富的心脏、肝脏以及脾脏组织中马钱子碱含量均高于其他组织,60 min后组织中马钱子碱含量逐步降低;比较不同时间点,马钱子碱在肿瘤组织的含量可见,在10、30、60、90、120 min的浓度占比分别为16.22、18.73、21.27、24.23、25.67%;马钱子碱具有肿瘤靶向性,药物靶向参数(Te)为21.45%。2.马钱子碱脂质体不同给药方式后马钱子碱在大鼠体内药物动力学分析结果显示,不同给药方式的马钱子碱消除速率及半衰期没有差异;po组达峰时间短于im组和ih组,iv组和im组达峰浓度与ih组比较均较高(P0.05,P0.01);ih组平均驻留时间明显高于其它组,曲线下面积明显高于po组(P0.01)和肌肉注射组(P0.05);ih组与iv组的绝对生物利用度最为接近,且明显高于po组和im组。3.马钱子碱对癌性疼痛作用的研究结果显示,与空白对照组比较,模型对照组可显著延长小鼠的疼痛舔足时间(P0.01);与模型对照组比较,曲马多和马钱子碱高剂量组可显著降低小鼠给药后的疼痛舔足时间(P0.01),而马钱子碱中剂量组效果次之;阳性对照组及马钱子碱高剂量组的痛阈值均提高35%以上,马钱子碱中剂量组的痛阈值提高16.8%。结论:马钱子碱在小鼠体内分布较广,心脏、肝脏以及脾脏组织中含量较高,可穿透血脑屏障进入脑部组织,对肿瘤组织有靶向迁移性;马钱子碱脂质体不同给药方式的体内生物利用度为ih≈ivimpo;马钱子碱可降低DEN-CCl_4-Olive Oil诱导的肝癌癌性疼痛的痛阈值,改善癌性疼痛。该结果可为进一步研究马钱子碱及临床应用马钱子制剂抗肿瘤作用提供理论依据。
【学位授予单位】：广州中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R285.5

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本文编号：2722774