仙茅苷C抗抑郁作用及其药代动力学研究

发布时间：2020-07-09 09:14

【摘要】：仙茅苷C是从仙茅中分离得到的一种天然酚苷类物质。本论文开展了仙茅苷C的抗抑郁活性评价、机制探讨和大鼠药代动力学研究,取得了以下成果:1、筛选出了仙茅苷C的抗抑郁活性预防性灌胃给予仙茅苷C(20.0、40.0、80.0 mg/kg)7 d,建立LPS诱导的抑郁小鼠模型,对其进行强迫游泳、悬尾等行为学评价,同时测定血清中白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)以及超氧化物歧化酶(SOD)水平。数据显示,仙茅苷C能增加抑郁小鼠的体重、提高其糖水偏好率、缩短强迫游泳、悬尾实验中的不动时间;增加血清中SOD水平、降低血清中IL-6、TNF-α的表达量。结果表明仙茅苷C具有较好的抗抑郁作用。2、开展了仙茅苷C抗抑郁的代谢组学研究采用UPLC-MS/MS技术鉴定小鼠血清、海马中的差异代谢物,并构建多元协变量分析模型以阐明所有的组内差异。共建立了4个OPLS-DA模型,均显示出可靠的预测效果。基于稳健且可靠的判别模式识别了25种不同的代谢物和8条扰动的代谢通路。结果表明,仙茅苷C可通过调控亚油酸代谢、类固醇激素生物合成、花生四烯酸代谢、鞘脂代谢、视黄醇代谢、谷胱甘肽代谢、甘油磷脂代谢及色氨酸代谢通路而发挥抗抑郁的作用。3、开展了灌胃给予仙茅苷C的大鼠药代动力学研究(1)完成了大鼠灌胃给予仙茅苷C的吸收研究建立UPLC-MS/MS分析血浆中仙茅苷C的定量方法,对灌胃给予仙茅苷C(15.0、30.0、60.0 mg/kg)以及静脉注射仙茅苷C(2.0 mg/kg)后体内的吸收进行测定,并计算药动学参数。方法学验证说明定量方法满足分析要求。获得了药时曲线以及t_(1/2)、AUC、CL、Vz等血药动力学参数。结果表明,仙茅苷C口服吸收速度快,消除率高,绝对生物利用度低,灌胃给药后,血管外分布广泛。(2)完成了大鼠灌胃给予仙茅苷C的组织分布研究建立了UPLC-MS/MS分析方法,并对大鼠心、肝、脾、肺、肾、大肠、小肠、脑、胃、脂肪、肌肉、睾丸和子宫13个组织不同时间点的仙茅苷C含量进行测定。结果表明,组织中药物浓度明显高于血浆中的药物浓度,进一步验证了仙茅苷C在体内的广泛分布,且不易蓄积。(3)完成了大鼠灌胃给予仙茅苷C的排泄研究灌胃给予大鼠仙茅苷C(30.0 mg/kg),测定仙茅苷C在胆汁、尿、粪中的排泄情况。结果表明,经胆汁排泄的量较少,48 h累积排泄量为2.03%,在6~10 h达最大排泄率;经粪排出的最多,累积排泄量为35.4%,2~6 h达最大排泄率;尿液中排出量为11.75%,12~24 h达最大排泄率。原型药物仙茅苷C总累积排泄量为49.18%,进一步证实了仙茅苷C在大鼠体内发生了生物转化,存在广泛代谢。(4)完成了灌胃给予仙茅苷C的大鼠代谢研究灌胃给予大鼠60.0 mg/kg仙茅苷C,UPLC-QTOF-MS测定仙茅苷C在胆汁、尿、粪中的代谢情况。结合UNIFI代谢产物分析平台,鉴定了12个代谢物,包括7个I相代谢产物和5个II相代谢产物。仙茅苷C的I相代谢反应包括脱水,水解,去糖基化,去饱和,II相代谢反应包括硫酸化,葡糖基化,半胱氨酸缀合,甲酰化,去甲基化。结果表明,仙茅苷C主要在肝脏中代谢。综上,本论文研究表明仙茅苷C可通过调控亚油酸代谢、花生四烯酸代谢以及鞘脂类代谢等多条信号通路而发挥其抗抑郁作用。灌胃给药后,仙茅苷C具有吸收速度快、高消除率、低生物利用度、广泛分布与代谢、不易蓄积等特点。本论文为仙茅苷C的进一步开发与利用提供了理论基础和数据支持,同时也为同类物质的PK-PD研究提供了新的思路与方法。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R285.5
【图文】：

糖水,抑郁症

利用 SPSS 22.0 统计软件进行数据的分析及处理，组间差异采用 t 检验进检验，P<0.05 时，差异具有统计学意义。2.3 实验结果2.3.1 糖水偏好率糖水偏好率实验结果如下图。LPS 诱导的抑郁症小鼠产生一定程度的兴趣失，糖水偏好率明显低于对照组小鼠（P < 0.01）；仙茅苷 C 给药组 LC 组、M组（P < 0.05）和 HC 组（P < 0.05）和阳性药 F 组（P < 0.01）抑郁症小鼠的水偏好率明显高于模型组，表明氟西汀和仙茅苷 C 对 LPS 诱导的抑郁症小鼠趣缺失情况有一定程度的改善作用。且给药组显示出了一定程度的剂量依赖性

小鼠,抑郁症,仙茅苷,氟西汀

图 2.2 小鼠体重的变化Fig 2.2 Changes of the body weight of miceLPS 诱导的抑郁症小鼠的摄食量明显低于对照组小鼠的摄食量（P < 0.01）；中给药组中剂量 MC 组（P < 0.05）、高剂量 HC 组（P < 0.01）和阳性药 F 组P < 0.01）的小鼠摄食量显著高于模型组，且 HC 组效果最好。实验结果（如图所示）说明氟西汀和仙茅苷 C 对 LPS 诱导的抑郁症小鼠的摄食量下降有显改善作用。

小鼠,抑郁症,仙茅苷,氟西汀

图 2.2 小鼠体重的变化Fig 2.2 Changes of the body weight of miceLPS 诱导的抑郁症小鼠的摄食量明显低于对照组小鼠的摄食量（P < 0.0中给药组中剂量 MC 组（P < 0.05）、高剂量 HC 组（P < 0.01）和阳性药 P < 0.01）的小鼠摄食量显著高于模型组，且 HC 组效果最好。实验结果（图所示）说明氟西汀和仙茅苷 C 对 LPS 诱导的抑郁症小鼠的摄食量下降有改善作用。

【相似文献】