化瘀方逆转自发性高血压大鼠心肌纤维化的作用及机制研究
发布时间：2020-07-11 10:08
【摘要】：研究背景与目的高血压是导致心肌纤维化发生的主要原因之一,高血压引起持续的心脏压力超负荷,导致心肌胶原纤维过度增殖和积聚,最终导致心肌纤维化。我们课题组前期研究表明血府逐瘀汤具有抗高血压心肌纤维化的作用。但是血府逐瘀汤由11味中药组成,成分复杂,不利于深入开展药理研究和机制研究。基于此,本研究尝试结合传统中医理论和网络药理学对血府逐瘀汤进行拆方分析,以期减少药味、精简方剂但不降低疗效,寻找方中有效药物组合,并进行体内实验验证及阐述其作用机制。研究内容和方法根据传统中医理论,血府逐瘀汤可拆分为四组:化瘀组、行气组、养血组和调和组。运用BATMAN-TCM数据库,构建四组的“中药活性成分-靶点-疾病”的网络图,对其进行网络药理学分析,预测化瘀组药物可能是血府逐瘀汤发挥作用的有效药物组合。高相液相色谱法建立化瘀方和血府逐瘀汤指纹图谱。选用12周龄雄性自发性高血压大鼠(SHR),同龄的Wistar-Kyoto(WKY)大鼠作为正常对照,予低中高剂量化瘀方灌胃给药12周。无创尾压仪和超声心动图检测大鼠心脏功能。组织学检测心肌病理改变及心肌超微结构改变。生化试剂盒检测血清中心肌酶及肝肾功能相关指标的表达。中药血清药物化学分析法鉴定化瘀方入血成分。对SHR组和化瘀高剂量组大鼠心脏组织进行基因测序,筛选差异基因并进行生物信息分析。Western blot检测心脏组织中PI3k、AKT、Erk1/2、p38和抗氧化酶的蛋白表达。同时,生化试剂盒检测血清及心脏组织中各氧化应激相关指标的表达。实验结果与SHR组比较,化疲方增加射血分数和短轴缩短率(P0.001),改善心脏功能;同时,化瘀方显著降低血压、心重/体重、左心室重/体重、肌酸激酶、肌酸激酶MB、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转氨酶、血肌酐和尿肌酐表达(P0.05)。HE染色、Masson染色和透射电镜结果显示化瘀方处理后能减少SHR大鼠心肌炎细胞浸润、心肌纤维化和心肌损伤。Western blot结果显示,与SHR比较,化瘀方增加了 p-PI3k和p-AKT的蛋白表达(P0.05),降低p-p38和p-Erk1/2的蛋白表达(P0.05)。此外,与SHR组比较,化瘀方增加抗氧化酶、总一氧化氮合酶、结构型一氧化氮合酶和一氧化氮的表达(P0.05),降低丙二醛和诱导型一氧化氮合酶的表达(P0.05)。实验结论化瘀方是血府逐瘀汤发挥抗心肌纤维化作用的有效药物组合,其效果与全方血府逐瘀汤无异。化vR方能显著降低SHR大鼠血压,改善心脏功能,且对肝肾无毒性。化瘀方逆转心肌纤维化作用可能与激活PI3k/AKT信号通路、抑制MAPK信号通路和减轻氧化应激有关。
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R285.5
【图文】：
排列紊乱，并伴有心肌成纤维细胞的增生［９］。逡逑高血压心肌纤维化的发病机制相对比较复杂，其发生与许多细胞因子密切相关逡逑（图１－１）：①高血压压力超负荷引起心肌细胞损伤为起点，继之有心肌细胞的逡逑炎症、变性、坏死，导致心肌组织反应性系统过度激活、金属基质蛋白酶／金属逡逑基质蛋白酶组织抑制剂（ＭＭＰｓ／ＴＩＭＰｓ）表达失衡、炎性细胞浸润、炎性因子水逡逑平异常增高，激活静息状态的心肌成纤维细胞，使之转化为肌成纤维细胞，肌逡逑成纤维细胞合成大量胶原等ＥＣＭ成分，同时ＥＣＭ降解减少，从而导致心肌纤逡逑维化［１（）］。②心肌纤维化的发展与大量氧自由基生成及脂质过氧化反应密切相关，逡逑在心脏中Ａｎｇｌｌ可以通过提高ＮＡＤＰＨ氧化酶的产生而增加ＲＯＳ的产生，造成逡逑ＲＯＳ的蓄积，从而导致心脏成纤维细胞的增殖及胶原代谢紊乱［１１］。③ＩＦＮ－ｙ诱逡逑导巨噬细胞导致诱导型一氧化氮合酶（ｉＮＯＳ）产生，促进一氧化氮（ＮＯ）的逡逑合成；Ｎ？是一种有效的抗心肌纤维化因子
靶点和疾病）由不同的节点形状和颜色来呈现，以帮助对网络元素进行逡逑可视化。在ＢＡＴＭＡＮ－ＴＣＭ的帮助下，我们构建了血府逐瘀汤中四组的“中药逡逑活性成分－靶点－疾病”的网络图，结果显示，与行气组（图２－２）、养血组（图逡逑２－３）、和调和组（图２４）相比，化癖组（图２－１）的网络图节点和连接最多；逡逑同时对四组的网络图进行分析（表２－２、２－３、２－４、２－５），发现四组均可以用于逡逑治疗高血压、心衰等，但是化瘀组的活性成分及作用靶点数最多。因此，我们逡逑预测化瘀组药物可能是血府逐瘀汤发挥作用的有效药物组合。逡逑１０逡逑
邋＊邋？逡逑Ｅｃ＾ｓｔｅｒｏｎ＊－３－０－ＢｔＵ－Ｄ－Ｇｉｕｃｏｐ，ｆａｎｏｓｉ＜３ｅ逡逑S缅义贤迹玻旎鲎榛钚猿煞郑饔冒械悖膊⊥缤煎义希疲椋纾澹玻欤澹桑睿纾颍澹洌椋澹睿簦簦幔颍纾澹簦穑幔簦瑁鳎幔洌椋螅澹幔螅邋澹幔螅螅铮悖椋幔簦椋铮铄澹睿澹簦鳎铮颍脲澹椋铄澹龋酰幔伲蹂澹纾颍铮酰穑澹校酰颍穑欤邋义希颍澹穑颍澹螅澹睿簦箦澹悖铮恚穑铮螅椋簦椋觯邋澹悖铮恚穑铮酰睿洌澹猓欤酰邋澹颍澹穑颍澹螅澹睿簦箦澹裕茫停В箦澹椋睿纾颍澹洌椋澹睿簦螅澹簦幔颍纾澹簦螅澹澹欤欤铮麇澹颍澹穑颍澹螅澹睿簦箦义希猓椋铮欤铮纾椋悖幔戾澹穑幔簦瑁鳎幔螅澹颍澹溴澹颍澹穑颍澹螅澹睿簦箦澹希停桑湾澹洌椋螅澹幔螅邋澹幔睿溴澹纾颍澹澹铄澹颍澹穑颍澹螅澹睿簦箦澹裕裕腻澹洌椋螅澹幔螅澹义媳恚玻旎鲎榈某煞帧⒆饔冒械愫拖喙丶膊″义希裕幔猓欤邋澹玻戾澹桑睿纾颍澹洌椋澹睿簦螅澹簦幔颍纾澹簦箦澹幔睿溴澹洌椋螅澹幔螅澹箦澹椋铄澹停酰幔伲蹂澹纾颍铮酰穑义希龋酰幔伲蹂澹纾颍铮酰疱澹危酰恚猓澹蝈危校颍澹洌椋悖簦澹溴义希拢澹簦幔牛欤澹恚悖睿澹诲澹玻矗牛簦瑁欤椋洌悖睿沐澹蹋铮穑瑁悖睿铮欤诲澹校澹睿簦幔洌澹悖幔睿铮欤诲澹欤龋澹幔洌澹悖澹睿澹诲义希桑睿纾颍澹洌椋澹睿簦箦危玻罚板义希龋澹幔洌澹悖幔睿铮欤诲澹危澹铮悖澹恚猓颍澹睿澹诲澹粒欤穑瑁幔校椋睿澹睿澹诲澹蹋椋恚铮睿澹睿邋义希粒睿幔欤纾澹螅椋悖螅诲澹茫幔颍洌椋铮觯幔螅悖酰欤幔蝈澹洌椋螅澹幔螅澹澹酰睿螅穑澹悖椋妫椋澹洌诲澹龋穑澹颍簦澹睿螅椋铮睿诲义希模椋
本文编号：2750261
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R285.5
【图文】：
排列紊乱，并伴有心肌成纤维细胞的增生［９］。逡逑高血压心肌纤维化的发病机制相对比较复杂，其发生与许多细胞因子密切相关逡逑（图１－１）：①高血压压力超负荷引起心肌细胞损伤为起点，继之有心肌细胞的逡逑炎症、变性、坏死，导致心肌组织反应性系统过度激活、金属基质蛋白酶／金属逡逑基质蛋白酶组织抑制剂（ＭＭＰｓ／ＴＩＭＰｓ）表达失衡、炎性细胞浸润、炎性因子水逡逑平异常增高，激活静息状态的心肌成纤维细胞，使之转化为肌成纤维细胞，肌逡逑成纤维细胞合成大量胶原等ＥＣＭ成分，同时ＥＣＭ降解减少，从而导致心肌纤逡逑维化［１（）］。②心肌纤维化的发展与大量氧自由基生成及脂质过氧化反应密切相关，逡逑在心脏中Ａｎｇｌｌ可以通过提高ＮＡＤＰＨ氧化酶的产生而增加ＲＯＳ的产生，造成逡逑ＲＯＳ的蓄积，从而导致心脏成纤维细胞的增殖及胶原代谢紊乱［１１］。③ＩＦＮ－ｙ诱逡逑导巨噬细胞导致诱导型一氧化氮合酶（ｉＮＯＳ）产生，促进一氧化氮（ＮＯ）的逡逑合成；Ｎ？是一种有效的抗心肌纤维化因子
靶点和疾病）由不同的节点形状和颜色来呈现，以帮助对网络元素进行逡逑可视化。在ＢＡＴＭＡＮ－ＴＣＭ的帮助下，我们构建了血府逐瘀汤中四组的“中药逡逑活性成分－靶点－疾病”的网络图，结果显示，与行气组（图２－２）、养血组（图逡逑２－３）、和调和组（图２４）相比，化癖组（图２－１）的网络图节点和连接最多；逡逑同时对四组的网络图进行分析（表２－２、２－３、２－４、２－５），发现四组均可以用于逡逑治疗高血压、心衰等，但是化瘀组的活性成分及作用靶点数最多。因此，我们逡逑预测化瘀组药物可能是血府逐瘀汤发挥作用的有效药物组合。逡逑１０逡逑
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本文编号：2750261
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