异基因造血干细胞移植患者的静脉剂型白消安群体药动学研究及其模型预测能力评估

发布时间：2023-02-26 19:04

　　目的:(1)评估异基因造血干细胞移植受者体内静脉剂型白消安(IVBU)的暴露量与移植后临床效果的相关性。(2)构建IVBU在中国异基因造血干细胞移植患者体内的群体药动学模型,定量考察影响IVBU药动学的病理生化指标、合并用药、疾病种类等方面因素,并验证IVBU群体药动学模型的临床应用效果,以期为制定IVBU个体化给药方案提供理论支持。方法:(1)收集60例行异基因造血干细胞移植治疗的住院患者临床资料,以1,5-戊二醇二甲磺酸酯作为内标,采用柱前衍生HPLC内标法测定患者BU静脉给药后的血药浓度(120例次),并通过课题组先前所建立的有限采样法模型估算IVBU药-时曲线下的面积(AUC),统计分析IVBU的AUC值与异基因造血干细胞移植临床疗效、相关毒性之间的关系。(2)收集95例异基因造血干细胞移植患者531例次血药浓度监测数据,随机将患者分为建模组(n=65)和验证组(n=30)。应用非线性混合效应模型(NONMEM)法,通过考察年龄、性别、实际体重、身高、肝肾功能指标、疾病种类、联合用药等固定效应因素和随机效应因素对BU药代动力学参数的影响,建立异基因造血干细胞移植患者IVBU群体...

【文章页数】：127 页

【学位级别】：硕士

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中文摘要
Abstract
英文缩略词表
数据代码解释
前言
第一部分 静脉剂型白消安体内暴露量与异基因造血干细胞移植临床效果的相关性分析
    1 资料与方法
        1.1 研究对象
        1.2 预处理方案
        1.3 移植物抗宿主病的预防
        1.4 支持治疗和并发症的防治
        1.5 BU血浆AUC的测定
        1.6 RRT的诊断及分级
        1.7 造血重建的检测
        1.8 移植术后不良反应的评估
        1.9 统计学分析
    2 结果
        2.1 研究对象
        2.2 BU血浆AUC
        2.3 造血重建情况
        2.4 aGVHD
        2.5 RRT
        2.6 生存情况
    3 讨论
    4 结论
第二部分 异基因造血干细胞移植患者静脉剂型白消安群体药动学研究及其模型预测能力评估
    1 材料
        1.1 研究对象
        1.2 实验药品与仪器
        1.3 数据分析软件
    2 方法
        2.1 给药方案
        2.2 allo-HSCT患者IVBU血药浓度的测定
        2.3 IVBU群体药动学模型的建立
            2.3.1 数据缺失值和异常值处理
            2.3.2 NONMEM数据文件的建立
            2.3.3 结构模型
            2.3.4 统计学模型
            2.3.5 协变量模型
        2.4 模型的验证
            2.4.1 图形法
            2.4.2 非参数Bootstrp法验证
            2.4.3 VPC验证
            2.4.4 NPDE验证
        2.5 模型预测能力评估
    3 结果
        3.1 受试患者基本资料
        3.2 变量数据分布情况
        3.3 基础模型
        3.4 协变量模型
            3.4.1 协变量间相关性
            3.4.2 体重模型
            3.4.3 协变量筛选
            3.4.4 候选模型
        3.5 最终模型
        3.6 模型验证
            3.6.1 拟合优度诊断图
            3.6.2 非参数Bootstrp法验证
            3.6.3 VPC验证
            3.6.4 NPDE验证
        3.7 模型预测能力评估
            3.7.1 外部验证
            3.7.2 Bayesian预测
    4 讨论
    5 结论
    6 模型代码
        6.1 基础模型代码
        6.2 候选体重模型代码
        6.3 最终模型代码
        6.4 基础模型外部验证代码
        6.5 体重模型外部验证代码
        6.6 最终模型(体重模型+SEX)外部验证代码
        6.7 体重模型+TBIL外部验证代码
        6.8 体重模型+SEX+TBIL外部验证代码
全文总结
参考文献
综述 基于群体药动学的Bayesian反馈法在个体化给药中应用的研究进展
    1 群体药动学简介
        1.1 群体药动学的定义及原理
        1.2 群体药动学的研究方法
            1.2.1 NPD和NAD
            1.2.2 NP
            1.2.3 STS
            1.2.4 ITS
            1.2.5 NONMEM
    2 Bayesian反馈法简介
    3 群体药动学模型结合Bayesian反馈法在个体化给药中的最新应用
        3.1 治疗有效窗窄的药物
        3.2 个体化差异大的药物
        3.3 特殊人群用药
            3.3.1 小儿个体化用药
            3.3.2 老年人个体化用药
            3.3.3 肥胖者个体化用药
        3.4 合并用药
    4 结语
    参考文献
个人简介
攻读研究生期间发表学术论文目录
致谢



本文编号：3750723