基于信号通路模拟和生物标志物识别的新型抗原发性肝细胞癌药物靶点发现

发布时间：2017-10-11 03:24

  本文关键词：基于信号通路模拟和生物标志物识别的新型抗原发性肝细胞癌药物靶点发现

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【摘要】：原发性肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是威胁生命的最主要恶性肿瘤之一,其发病机制复杂,治愈率极低,在全球男性癌症相关死亡率中排名第二。目前,治疗HCC的药物极度缺乏,而唯一一个被FDA批准用于治疗晚期HCC的药物索拉非尼(Sorafenib)更具有皮疹、腹泻、血压升高等严重副作用。同时,更多临床中的靶向制剂也面临药效不强和副作用等严重问题。研究表明,克服抗癌药物以上问题的一个有效途径是在新药发现初期选择恰当的药物靶点。目前针对HCC的药物靶点十分有限,仅包括:VEGFR,PDGFR和RAF等,因而亟需寻找新的靶点以推动抗HCC新药的发现。细胞内信号转导异常是诱导肿瘤发生发展的重要原因。研究表明原发性肝细胞癌与基因在癌细胞中的差异性表达和突变密切相关,从而对诸多癌症相关信号通路影响巨大。目前,针对HCC细胞信号通路的研究已经成为前沿热点,但是还没有一个相对完整的考虑了HCC复杂信号通路特性的系统生物学研究。另一方面,随着组学技术的发展,基于转录组学等组学技术的生物标志物识别已经被应用于药物靶点的发现,这对疾病尤其是早期没有明显临床特征的原发性肝细胞癌的诊断、药物发现和治疗具有重大意义。因此,本课题基于细胞信号通路模拟和生物标志物识别手段开展新型治疗HCC药物靶点的发现研究。首先,基于现有蛋白质-蛋白质相互作用实验数据,采用系统生物学方法建立了一个目前为止较为完整的HCC细胞信号通路模拟模型,从系统水平分析HCC信号通路的动力学特征,以发现潜在的治疗靶点。研究发现,所建模拟模型得到了多个实验数据的支持,验证了该模型的可靠性。运用该模型发现了VEGFR、PDGFR、EGFR、MEK、PI3K以及PP2A等候选靶点。同时,本课题还针对标志物识别方法开展了深入探索,通过分析原发性肝细胞癌基因芯片数据,找到了CYP2B6、PON3、AOX1、ACSM等与代谢密切相关的差异表达基因。以上基于信号网络和生物标志物识别手段发现的潜在药物靶点与已报道的抗HCC靶点具有高度的一致性。同时,两种方法所得潜在药物靶点的差异,反应了不同方法在药物靶点识别中所关注的不同侧面,因而需要在新药发现中综合考虑。综上所述,本研究构建了一个目前为止较完整的HCC细胞信号通路模拟模型,并发现了数个可供作用的候选药靶。同时,研究结果指出抗HCC新型药物靶点发现需要综合考虑多种实验方法和手段,以期从不同侧面反映癌症多信号通路的复杂网络特征。
【关键词】：原发性肝细胞癌 信号通路模拟 生物标志物 靶点发现
【学位授予单位】：重庆大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R735.7
【目录】：

• 中文摘要3-4
• 英文摘要4-8
• 缩略词列表8-10
• 1 绪论10-22
• 1.1 原发性肝细胞癌（HCC）治疗现状及发病机制10-11
• 1.2 细胞信号通路11-18
• 1.2.1 细胞信号通路与疾病发生发展的关系11-14
• 1.2.2 信号通路模拟相关介绍14-18
• 1.3 生物标志物识别18-20
• 1.3.1 生物标志物18
• 1.3.2 生物标志物识别方法18-19
• 1.3.3 相关数据库、软件及工具简介19-20
• 1.4 研究意义及方法设计、预期结果20-22
• 2 原发性肝细胞癌信号通路模型构建与模拟22-42
• 2.1 原发性肝细胞癌（HCC）信号通路研究进展22-26
• 2.1.1 生长因子和受体酪氨酸激酶23
• 2.1.2 RAS/RAF/MEK/ERK通路23-24
• 2.1.3 PI3K/AKT/mTOR信号通路24
• 2.1.4 WNT/β-catenin信号通路24-26
• 2.2 材料和方法26-29
• 2.2.1 信号通路模型简括26-27
• 2.2.2 HCC信号通路模型的构建及动力学参数的收集27-29
• 2.2.3 模型的优化和验证29
• 2.2.4 模型的模拟分析29
• 2.3 结果与讨论29-40
• 2.3.1 模拟结果与实验结果的对比性验证 129-30
• 2.3.2 模拟结果与实验结果的对比性验证 230-31
• 2.3.3 模拟结果与实验结果的对比性验证 331-32
• 2.3.4 模拟结果与实验结果的对比性验证 432
• 2.3.5 模拟结果与实验结果的对比性验证 532-33
• 2.3.6 常规模拟与分析33
• 2.3.7 模拟生长因子或生长因子受体高表达对ERK的影响33-35
• 2.3.8 模拟负反馈对通路整体输出的影响35-37
• 2.3.9 模拟通路中各组分初始浓度降低10倍对通路中其它组分的影响37-40
• 2.4 本章小结40-42
• 3 特征识别在教育数据和生物标志物发现中的应用42-54
• 3.1 特征识别42-49
• 3.1.1 学习方式指数与特征识别42-43
• 3.1.2 材料与方法43-46
• 3.1.3 结果和讨论46-49
• 3.1.4 总结49
• 3.2 特征识别与生物标志物发现49-51
• 3.2.1 原发性肝细胞癌（HCC）生物标志物识别49
• 3.2.2 材料和方法49-50
• 3.2.3 差异表达基因分析结果50-51
• 3.2.4 总结51
• 3.3 本章总结51-54
• 4 全文总结54-56
• 致谢56-58
• 参考文献58-66
• 附录66-93
• A 在校期间发表的论文66-67
• B 附表1模型中的所有组分及其初始浓度67-74
• C 附表2模型中的所有反应及相应的动力学参数74-93

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