不同铂类腹腔热灌注化疗治疗腹膜转移胃腺癌的药代动力学及疗效分析

发布时间：2017-10-15 21:38

  本文关键词：不同铂类腹腔热灌注化疗治疗腹膜转移胃腺癌的药代动力学及疗效分析

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【摘要】：腹膜转移是胃癌常见的转移部位，同时也是导致治疗失败、病人死亡的根本原因之一。腹膜转移的病人往往合并大量腹水、肠梗阻等表现，严重影响病人的生活质量。由于腹膜屏障的因素，全身化疗治疗效果不佳，病人预后极差。腹腔热灌注化疗以其局部药物浓度高、作用时间长、副反应轻、化疗与热疗协同效应等特点弥补了上述不足，，已逐渐成为针对于伴有腹膜转移的晚期胃癌的重要治疗手段。 用于胃癌的腹腔化疗药物，目前，国内外并无统一的用药标准。铂类药物在胃癌化疗中占有重要地位，发挥重要作用。顺铂被认为是胃癌腹腔化疗的标准药物，控制恶性腹水疗效确切，但耳、肾、神经及胃肠道等多种毒副作用显著，且容易产生耐药，限制了在临床中的应用。奥沙利铂和洛铂有抗癌谱广、抗癌活性强、与顺铂无交叉耐药、肝肾毒性及胃肠道反应轻微等优点，针对胃癌有明显疗效。作为腹腔化疗药物，除顺铂之外其他铂类循证医学证据尚不充分，铂类药物在腹水中的药代动力学研究尚未见报道。前期工作，我们从体内外实验、临床研究中观察到洛铂显著抑制胃腺癌细胞的生长并与加热有协同效应；作为腹腔用药安全性好，具有明显的药代动力学优势。洛铂可能成为一个新的理想的腹腔化疗药物。 目的： 我们拟对合并大量腹水的腹膜转移胃腺癌患者，分别给予不同铂类（顺铂、奥沙利铂、洛铂）进行腹腔热灌注化疗，通过较大样本量的研究，进一步明确几种铂类，尤其是洛铂作为腹腔用药的药代动力学优势，并与顺铂比较其疗效及安全性。 方法： 1．以合并大量腹水的腹膜转移的胃腺癌患者为研究对象，经过知情同意后，筛选合格的受试者12例进行临床观察，随机分为顺铂组4例、奥沙利铂组4例、洛铂组4例，用这些铂制剂行腹腔热灌注化疗，于腹腔灌注完毕时及灌注完毕后30min、1、2、4、6、8、10、12和24h分别取静脉血和腹水各5ml，将标本离心后取血清和腹水上清液，进行药代动力学分析。 2.收集吉林大学白求恩第一医院收治的经病理证实的合并大量腹水的腹膜转移的40例胃腺癌患者，经知情同意后，符合入排标准的患者纳入本研究，随机分为顺铂组（n=14）、奥沙利铂组（n=13）及洛铂组（n=13），均给予腹腔热灌注化疗，对3种铂类的近期临床疗效、远期疗效及不良反应等进行比较。 结果： 1．药代动力学分析： （1）顺铂组、奥沙利铂组及洛铂组的腹水药代动力学结果比较： 顺铂组、奥沙利铂组及洛铂组的腹水总铂峰值、AUC、消除半衰期及腹膜清除率行方差分析，差异无统计学意义（P＞0.05）。 （2）顺铂组、奥沙利铂组及洛铂组的血浆药代动力学结果比较： 顺铂组、奥沙利铂组及洛铂组的血浆AUC比较差异无统计学意义（P=0.858）；洛铂组的血浆总铂峰值及血浆清除率明显高于顺铂组（P0.001）；消除半衰期明显短于顺铂组（P=0.042）。洛铂组的血浆总铂峰值（P=0.432）及消除半衰期（P=0.033）小于奥沙利铂组；洛铂组血浆清除率高于奥沙利铂组（P=0.025）。奥沙利铂组的血浆总铂峰值及血浆清除率明显高于顺铂组，两组血浆总铂峰值比较有差异（P0.05）；两组血浆清除率比较无差异（P＞0.05）；奥沙利铂组的消除半衰期短于顺铂组（P0.05）。 2.临床疗效：（1）近期疗效：洛铂组（RR为92.3%）及奥沙利铂组（RR为76.9%）患者腹水缓解率高于顺铂组（RR为50.0%），洛铂组患者腹腔积液缓解率最高，与顺铂组相比，差异具有统计学意义(P=0.033)。 （2）远期疗效：随访至2015年3月，随访时间为2~15个月，中位随访时间为9个月。顺铂组、奥沙利铂组、洛铂组的平均腹水缓解时间为1.59个月、2.45个月和3.08个月(P＞0.05)；1年生存率分别8.7%、11.0%和18.9%(P0.05)；中位OS分别为6.9个月、9.7个月和10.6个月(P0.05)。 （3）不良反应:顺铂组恶心呕吐、肾功能损害发生率明显高于奥沙利铂组、洛铂组，三组之间差异具有统计学意义（P 0.05）。奥沙利铂组腹痛及神经毒性发生率高于顺铂组和洛铂组，三组之间腹痛发生率有差异（P 0.05），神经毒性发生率无差异（P＞0.05）。骨髓抑制、肝功能损害发生率三组间无统计学差异（P＞0.05）。洛铂组不良反应最轻。 结论: 1.顺铂、奥沙利铂及洛铂腹腔热灌注化疗均具有明显的腹水药代动力学优势，差异无统计学意义，为其临床应用提供理论依据。 2.奥沙利铂及洛铂腹腔热灌注的血浆总铂峰值较顺铂高，血浆半衰期较顺铂短，血浆清除较顺铂快，蓄积毒性小，不良反应轻，而奥沙利铂与洛铂相比而言，洛铂占优势。 3.洛铂腹腔热灌注化疗治疗晚期胃癌伴腹膜转移临床疗效显著，在提高患者腹水缓解率及1年生存率，延长腹水缓解时间及中位生存期等方面较顺铂和奥沙利铂具有优势。 4.作为腹腔灌注化疗药物，与顺铂相比，奥沙利铂及洛铂的不良反应较轻，但奥沙利铂具有明显的腹膜刺激症状，三者相比较而言，洛铂更为安全、耐受性更好。 5.本研究样本量较小，且存在有一定的不均衡性，所得数据尚不能完全代表肿瘤患者的药代动力学以及临床疗效、不良反应，尚需扩大样本量，进行进一步研究。 6.洛铂用于腹腔热灌注化疗无论临床疗效比较还是药代动力学特征分析均显示了独特的优效性，具有良好的应用前景。
【关键词】：晚期胃癌 腹腔热灌注化疗 铂类药物 药代动力学
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R735.2
【目录】：

• 前言4-5
• 中文摘要5-8
• Abstract8-14
• 英文缩略词表14-15
• 第1章 绪论15-17
• 第2章 综述17-27
• 2.1 胃癌腹腔内化疗的理论基础17-18
• 2.1.1 胃癌腹膜转移机制17
• 2.1.2 腹腔内化疗的由来和发展17-18
• 2.1.3 腹腔内化疗的药代动力学特点18
• 2.2 腹腔化疗药物特点18
• 2.3 腹腔化疗的有效性18-19
• 2.4 腹腔化疗的并发症19
• 2.5 晚期胃癌伴腹膜转移腹腔化疗常用的铂类药物19-22
• 2.5.1 顺铂（cisplatin, DDP）19-20
• 2.5.2 卡铂（carboplatin, CBP）20-21
• 2.5.3 奥沙利铂（oxaliplatin, OXA）21
• 2.5.4 洛铂（lobaplatin, LBP）21-22
• 2.6 前期研究结果22-26
• 2.7 小结26-27
• 第3章 材料与方法27-35
• 3.1 铂类腹腔热灌注化疗治疗胃腺癌腹膜转移的药代动力学分析27-32
• 3.1.1 主要试剂与仪器27
• 3.1.2 主要仪器设备-NRL-002 型内生场肿瘤热疗系统27-28
• 3.1.3 ICP-MS检测顺铂、奥沙利铂、洛铂浓度的技术路线图28
• 3.1.4 研究对象28-29
• 3.1.5 实验分组29
• 3.1.6 给药剂量及方案29-30
• 3.1.7 样本采集30
• 3.1.8 标准液配制30
• 3.1.9 绘制标准曲线30
• 3.1.10 样本处理及 ICP-MS 检测30-31
• 3.1.11 统计学处理31-32
• 3.2 铂类腹腔热灌注化疗治疗胃腺癌腹膜转移的临床疗效观察32-35
• 3.2.1 入组标准32
• 3.2.2 排除标准32
• 3.2.3 研究对象32-33
• 3.2.4 腹腔热灌注化疗（HIPEC）33
• 3.2.5 给药剂量及方案33-34
• 3.2.6 临床疗效观察指标34
• 3.2.7 药物毒副作用观察34
• 3.2.8 统计学处理34-35
• 第4章 结果35-44
• 4.1 铂类腹腔热灌注化疗的药代动力学检测结果35-40
• 4.1.1 标准曲线绘制35-36
• 4.1.2 药代动力学结果36-39
• 4.1.3 各组的药代动力学结果比较39-40
• 4.2 不同铂类腹腔热灌注化疗的临床疗效观察40-44
• 4.2.1 疗效评价40-42
• 4.2.2 不良反应42-44
• 第5章 讨论44-49
• 5.1 顺铂、奥沙利铂、洛铂腹腔热灌注化疗的药动力学比较45-47
• 5.1.1 顺铂、奥沙利铂及洛铂的清除率45-46
• 5.1.2 顺铂、奥沙利铂及洛铂的药代动力学特征46-47
• 5.2 临床疗效47
• 5.3 不良反应和并发症47-49
• 第6章 结论49-50
• 参考文献50-54
• 作者简介及在学期间所取得的科研成果54-55
• 致谢55

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前5条

1 何耀武,黄岩;消化道肿瘤腹腔化疗的研究进展[J];国际医药卫生导报;2004年18期

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本文编号：1038883