新型HDAC抑制剂联合Erlotinib抑制EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌的生长及作用机制

发布时间：2017-10-17 16:05

  本文关键词：新型HDAC抑制剂联合Erlotinib抑制EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌的生长及作用机制

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【摘要】：肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌发生率的85%以上。表皮生长因子(Epidermal growth factor receptor, EGFR)在非小细胞肺癌发生发展中起到重要作用,在许多非小细胞肺癌中存在EGFR异常表达。目前FDA已经批准靶向EGFR抑制剂吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)用于治疗非小细胞肺癌,但临床上发现随着一定时间用药,初始有响应的病人会逐渐产生耐药性,极大限制了该药物临床应用,因此,克服耐药是临床上亟待解决的难题。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone deacetylase inhibitor, HDACi)是靶向表观遗传的一类新型抑制剂,可通过影响肿瘤细胞增殖,凋亡,周期,迁移,血管新生等抑制肿瘤生长。课题组前期合成一类新型的HDAC抑制剂,本研究发现新型HDAC抑制剂YF454A与厄洛替尼联合用药显著抑制EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌的生长。在非小细胞肺癌细胞株(A549)和体外诱导的对厄洛替尼耐药细胞株(PC9/R)荷瘤模型中,厄洛替尼和YF454A连续灌胃给药,单一药组对肿瘤生长没有明显抑制作用(p0.05),而联药组显著抑制肿瘤生长(p0.001),而且药物联合对荷瘤裸鼠没有明显毒性作用。进一步体外实验表明,厄洛替尼和YF454A联药可明显协同抑制多种NSCLCs的增殖(A549、H1975、H1299、HCC827/R、PC9/R),抑制其克隆形成,促进其凋亡,以及抑制肿瘤细胞周期蛋白表达。而这些体内和体外作用并不依赖EGFR和Ras突变状态,表明联药可以克服不同类型的耐药。在分子机制方面,联药可显著抑制EGFR下游信号通路的活化,明显抑制AKT和ERK磷酸化,同时下调EGFR-TKI耐药相关蛋白AXL、c-Met、Her2表达。综上所述,新型HDAC抑制剂YF454A可显著增加非小细胞肺癌对厄洛替尼敏感性具有良好应用前景。
【关键词】：非小细胞肺癌 EGFR HDAC抑制剂 厄洛替尼 EGFR-TKI耐药
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R734.2
【目录】：

• 中文摘要8-9
• Abstract9-11
• 第一章 研究背景及文献综述11-35
• 1 非小细胞肺癌介绍11-12
• 2 表皮生长因子受体(EGFR)12-13
• 3 靶向EGFR抑制剂13-15
• 4 EGFR-TKI耐药机制15-23
• 5 EGFR-TKI耐药治疗策略23-24
• 6 组蛋白去乙酰化酶24-33
• 7 本研究目的和意义33-35
• 第二章 实验材料与方法35-43
• 1 实验材料35-38
• 1.1 实验仪器35-36
• 1.2 实验耗材36
• 1.3 主要试剂及其配制36-37
• 1.4 实验细胞37
• 1.5 实验动物37
• 1.6 抗体37-38
• 2 实验方法38-43
• 2.1 人非小细胞肺癌细胞的培养38
• 2.2 细胞的存活率分析实验38-39
• 2.3 非小细胞肺癌A549和PC9/R细胞裸鼠荷瘤实验39
• 2.4 细胞凋亡检测实验39-40
• 2.5 细胞克隆形成实验40
• 2.6 Western Blotting实验40-41
• 2.7 统计结果41-43
• 第三章 新型HDAC抑制剂联合Erlotinib抑制EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌的生长作用及机制43-59
• 1 新型HDAC抑制剂的筛选43-45
• 1.1 酶活筛选43-44
• 1.2 细胞水平筛选44-45
• 2 Erlotinib和YF454A联药抑制体外EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌的生长45-51
• 2.1 Erlotinib和YF454A联药协同抑制非小细胞肺癌增殖45-47
• 2.2 Erlotinib和YF454A联药抑制非小细胞肺癌克隆形成47-49
• 2.3 Erlotinib和YF454A联药增加非小细胞肺癌凋亡49-50
• 2.4 Erlotinib和YF454A联药抑制非小细胞肺癌周期蛋白表达50-51
• 3 Erlotinib和YF454A联药抑制体内EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌的生长51-54
• 3.1 Erlotinib和YF454A联药抑制实体肿瘤的体积51-53
• 3.2 Erlotinib和YF454A联药抑制实体肿瘤的重量53-54
• 3.3 Erlotinib和YF454A联药对小鼠体重无明显影响54
• 4 Erlotinib和YF454A联药抑制EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌的机制研究54-56
• 4.1 Erlotinib和YF454A联药对EGFR下游信号通路的影响54-55
• 4.2 Erlotinib和YF454A联药显著下调耐药相关蛋白表达55-56
• 5 讨论56-59
• 参考文献59-69
• 缩略词略表69-71
• 科研成果71-72
• 致谢72

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本文编号：1049752