抗病毒治疗和组织相关蛋白标志物在肝细胞癌术后预后中的临床价值

发布时间：2017-10-26 03:17

  本文关键词：抗病毒治疗和组织相关蛋白标志物在肝细胞癌术后预后中的临床价值

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【摘要】：背景肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤,其病死率在所有恶性肿瘤中位居第二位。目前肝癌主要以外科手术为首选的治疗方法,其他包括肝移植、射频消融、经皮无水酒精注射、动脉栓塞化疗、分子靶向治疗等多种治疗方法。然而,由于肝癌的早期症状不典型,大多数患者一经诊断就已经处于中晚期,以致于失去最佳的治疗机会。即使行根治性手术治疗的患者,肝癌术后复发率高、复发早的特点仍使患者的长期生存不理想。相关研究表明肝癌术后5年的累积复发率高达70%～80%,即使是小肝癌也达43.5%,肿瘤复发明显缩短了患者的存活期,是死亡的主要原因。我国是肝病大国,80%以上的肝癌由肝炎、肝硬化进展而来的,乙型肝炎病毒(Hepititis B virus, HBV)感染已成为我国肝癌发生发展最常见的病因,在慢性乙型肝炎患者中,研究发现HBV DNA异常升高是肝癌形成和术后复发的独立危险因素,并严重制约着肝癌患者术后残肝功能的恢复。相对于其他影响肝癌患者术后的危险因素,及时有效的抗病毒治疗可显著降低HBV DNA的水平,进而有可能改善肝癌切除患者的预后。值得注意的是,HCC的发生发展是一个极其复杂的过程,是多阶段、多因素共同参与的结果,涉及遗传学、信号通路异常、肿瘤微环境、肿瘤干细胞等诸多方面,因此,如何有效地预测肝癌预后是一个值得关注的难题。异常增殖是肿瘤细胞重要的生物学行为之一,肿瘤细胞的增殖活性与复发和生存率显著相关。细胞核增殖抗原(nuclear-associated antigen, Ki67)是一个较理想的反映肿瘤细胞增殖活性的核内蛋白,也是目前应用最广泛的细胞增殖标志物,其与细胞的有丝分裂过程密切相关,在细胞周期的G2期和M期表达最高,而GO期降解消失无表达,以此可以识别正常分裂的细胞和肿瘤细胞。国内外研究表明,Ki67在多种恶性肿瘤如胃癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌等肿瘤中呈现过表达现象,其表达水平与肿瘤的发生发展、复发转移及患者的预后相关。通过检测Ki67在肿瘤组织中的表达率,以评估细胞的增殖活性、推断肿瘤的生物学行为,在指导肿瘤后续治疗及预测患者预后具有重要的临床意义。恶性肿瘤细胞在快速增殖的过程中需要大量的能量供给。葡萄糖转运蛋白1(glucose transporter1,Glut1)是介导哺乳动物细胞葡萄糖转运的主要载体,其不仅参与葡萄糖跨膜转运的正常生理过程,还与糖尿病慢性并发症及恶性肿瘤有一定的相关性,肿瘤细胞摄取葡萄糖增加主要通过增加Glut1的跨膜转运。多项研究表明,肿瘤细胞Glut1的表达与肿瘤患者的预后有关。在肾细胞癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌中,高表达的Glut1已经成为患者生存率降低的重要指标之一。Glut1受肿瘤组织中微环境变化的调节,与细胞的变异有关,其过度表达可增强肿瘤的代谢,促进肿瘤的增殖速率,为肿瘤细胞的生长提供能量支持,增加肿瘤细胞的转移侵袭能力,导致患者术后复发率高和预后不良。而采用siRNA或反义寡核苷酸-肽聚合物靶向抑制Glut1的表达后,肝细胞癌的增殖和侵袭转移能力发生了明显下降。因此,理论证实Glut1作为肝癌的治疗靶点和预后指标切实可行的。第1章 乙型肝炎相关性肝癌术后抗病毒治疗的临床研究目的 近年来随着手术等治疗模式的不断改进,肝癌的生存率和治愈率已得到了明显的提高。但是,由HBV感染引起的HCC术后复发率却一直高居不下,本研究旨在探讨抗病毒治疗对HBV相关性肝癌术后复发和残肝功能的影响。方法 回顾性分析2005年1月至2011年6月广东省人民院临床诊断为慢性乙型病毒性肝炎、术后病理证实HCC的病例资料共113例。术后接受核苷(酸)类似物(拉米大定/恩替卡韦)治疗的为治疗组(n=44),单纯手术切除的为对照组(n=69)。比较两组1、3、5年的无瘤生存率及肝癌复发时肝功能的差异。结果两组患者术前一般资料比较除HBV DNA存在统计学差异外,其余指标差异比较均无统计学意义。至随访终点,113例患者术后共有88例发生复发转移,其中治疗组32(72.7%)例复发,对照组56(81.2%)例复发,复发转移的部位依次为肝72例、肺3例、胸椎2例、肝和肺4例、肝和腹盆腔7例。Kaplan-Meier法计算治疗组和对照组1、3、5年无瘤生存率分别为：81.8%、38.6%、26.7%和73.9%、26.5%、13.6%,两组比较差异有统计学意义(x2=4.306,P=0.038)。与对照组相比,治疗组的平均无瘤生存时间(月)明显延长[(32.5±18.9)vs.(24.1±15.1),t=2.598,P=0.011]。在88例复发肝癌病例中,治疗组(n=32)与对照组(n=56)相比,其Child-Pugh评分、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、HBV DNA在肝癌初次复发时显著降低,白蛋白则显著升高；分别为[(5.41+0.76)vs.(6.14+1.55),P=0.014]、[(38.2±20.9)vs.(48.0±20.3),P=0.046]、[2.70 vs.(5.23±1.49),P0.001]、[(38.7+3.3)vs.(36.5±4.2),P=0.047]。但天冬氨酸氨基转移酶在两组之间差异无统计学意义(P=0.179)。结论抗病毒治疗能够提高HBV相关性肝癌术后的无瘤生存率,显著降低HBVDNA的水平,并有助于残余肝功能的恢复,进而改善患者的生存质量。第2章Ki67和Glut1在肝细胞癌中的表达及预后意义目的通过研究Ki67和Glut1在HCC及癌旁正常肝组织中的表达情况,并结合相对应的临床病理特征和预后指标,以进一步阐明Ki67和Glut1的表达与HCC术后预后的关系。方法选取广东省人民院普通外科2008年1月-2012年6月行HCC根治性切除术的临床标本61例,同时选取对应的癌旁正常肝组织标本20例。应用免疫组化检测Ki67和Glut1在HCC和癌旁正常肝组织中的表达,根据术后复发情况分为早期复发组(术后2年内复发)和晚期复发组(术后超过2年复发),并分析Ki67和Glut1的表达与患者临床病理特征及预后的关系。结果Ki67在HCC中的阳性表达率为72.1%(44/61),并与肿瘤直径(P=0.039)和病理Edmonson分级有关(x2=4.475,P=0.034),而与患者性别、年龄、是否伴脉管癌栓、包膜侵犯、术前HBV DNA及甲胎蛋白水平无关(P0.05),Ki67在癌旁正常肝组织中表达均为阴性,两组比较差异有统计学意义(P0.05); Glut1在HCC中的阳性表达率为62.3%(38/61),并与病理Edmonson分级有关(X2=8.435,P=0.004),而与患者性别、年龄、肿瘤直径、是否伴脉管癌栓、包膜侵犯、术前HBV DNA及甲胎蛋白水平无关(P0.05), Glut1在癌旁正常肝组织中的表达均为阴性,两组比较差异有统计学意义(P0.05)。以2年为复发截点,Ki67在早期复发组中的阳性表达率明显高于晚期复发组(84.8%比57.1%,x2=5.784,P=0.016)。Glut1同样在早期复发组中的阳性表达率明显高于晚期复发组(75.8%比46.4%,X2=5.547,P=0.019)。在Glut1阳性表达的病例中,Ki67阳性表达率显著高于对应的阴性组,采用Spearman等级相关分析显示,两者在HCC中的表达呈正相关性(r=0.377,P=0.003)。随访截止至2014年6月,随访时间3-78个月,中位随访时间为52个月。全组患者术后1、3、5年的累积生存率分别为88.5%、56.9%和46.5%。Ki67阳性表达组患者的中位生存时间为35.5个月,术后1、3、5年的累积生存率分别为86.4%、49.1%、41.8%；阴性表达组的中位生存时间为68.0个月,术后1、3、5年的累积生存率分别为94.1%、76.5%、58.8%,两组比较差异有统计学意义(P=0.042)。Glut1阳性表达组患者的中位生存时间为36.0个月,术后1、3、5年的累积生存率分别为86.8%、47.4%、36.0%；阴性表达组的中位生存时间为68.0个月,术后1、3、5年的累积生存率分别为91.3%、73.0%、63.9%,两组比较差异有统计学意义(P=0.040)。结论1.Ki67和Glut1在HCC中的表达较癌旁正常肝组织明显增高,提示两者在肝癌的发生、发展过程中起着促进作用。2.随着肿瘤体积的增大、肿瘤病理Edmondson分级越高,Ki67在HCC中的表达率越高；而Glut1表达在高的Edmondson分级患者中明显增高。在早期复发的肝癌组织中,Ki67和Glut1的表达显著高于晚期复发组,提示Ki67和Glut1有促进HCC生长、侵袭转移以及去分化的作用。3.生存分析进一步表明,Ki67和Glut1阳性表达组的总体5年生存率显著低于阴性组,是肝癌患者不良预后的重要指标。Ki67和Glut1在肝癌组织中的表达明显呈正相关,联合检测两者在肝癌组织的表达有助于了解HCC的生物学行为、指导肝癌的后续治疗及判断预后。
【关键词】：抗病毒治疗 乙型肝炎病毒 肝细胞癌 肝切除术 肝细胞癌 Ki67 Glut1 预后
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R735.7
【目录】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-16
• 前言16-24
• 第1章 乙型肝炎相关性肝癌术后抗病毒治疗的临床研究24-35
• 1.1 资料与方法24-26
• 1.2 实验结果26-30
• 1.3 讨论30-35
• 第2章 Ki67和Glut1在肝细胞癌中的表达及预后意义35-54
• 2.1 资料与方法35-41
• 2.2 结果41-50
• 2.3 讨论50-54
• 全文结论54-55
• 参考文献55-65
• 攻读学位期间论文发表情况65-66
• 附录：中英文缩略词表66-67
• 致谢67-68

【共引文献】

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