靶向端粒酶是KRAS突变非小细胞肺癌治疗的新策略

发布时间：2017-11-01 03:25

  本文关键词：靶向端粒酶是KRAS突变非小细胞肺癌治疗的新策略

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【摘要】：KRAS突变基因是非小细胞肺癌最常见的驱动基因,对于含有KRAS突变的非小细胞肺癌的治疗目前还面临着挑战。有研究表明,缩短端粒长度能够抑制含有KRAS G12D突变的小鼠肺癌模型的肿瘤形成并延长生命。本研究探索了端粒酶在KRAS突变的非小细胞肺癌中的作用。我们发现KRAS基因突变(G12D)能提高人支气管上皮细胞(BEAS-2B)和肺腺癌细胞(Calu-3)端粒酶逆转录酶(TERT)mRNA的表达,提高端粒酶活性,延长端粒长度。MEK蛋白抑制剂曲美替尼能够下调TERT表达和端粒酶活性。另外,端粒酶抑制剂BIBR1532能缩短端粒长度并且抑制KRAS-G12D突变诱导的肺癌细胞的长期增殖能力、克隆形成能力和迁移能力。更重要的是,端粒酶抑制剂BIBR1532能提高KRAS-G12D过表达的Calu-3细胞对化疗药物的敏感性。并且KRAS-G12D-Calu-3小鼠移植瘤模型实验也证实了BIBR1532在体内亦能发挥相应的抑瘤作用。我们还发现,KRAS-G12D突变型非小细胞肺癌患者TERT表达高于野生型。我们的研究表明,KRAS突变通过RAS/MEK信号通路上调TERT的表达并因此提高端粒酶活性,从而延长端粒长度。由KRAS突变诱导的非小细胞肺癌细胞的致瘤性和对化疗药物的抗性也因端粒酶抑制的作用而减弱。因此,靶向端粒酶有望成为KRAS基因突变的非小细胞肺癌患者治疗的新策略。
【关键词】：非小细胞肺癌 KRAS突变 端粒 端粒酶抑制剂 靶向
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R734.2
【目录】：

• 中文摘要4-5
• Abstract5-8
• 缩略语/符号说明8-9
• 前言9-11
• 研究现状、成果9-10
• 研究目的、方法10-11
• 一、KRAS-G12D通过RAS-MEK信号通路上调TERT表达和端粒酶活性11-26
• 1.1 对象和方法11-23
• 1.1.1 实验对象11
• 1.1.2 实验方法11-23
• 1.2 结果23-24
• 1.2.1 KRAS-G12D高表达的BEAS-2B和Calu-3 细胞MEK蛋白、TERT、端粒酶活性表达情况23
• 1.2.2 应用曲美替尼处理后，KRAS-G12D高表达的BEAS-2B和Calu-3细胞MEK蛋白、TERT、端粒酶活性表达情况23-24
• 1.3 讨论24-25
• 1.4 小结25-26
• 二、端粒酶抑制剂BIBR1532抑制KRAS~(G12D)-BEAS-2B和KRAS~(G12D)-Calu-3 细胞的恶性表型26-38
• 2.1 对象和方法26-33
• 2.1.1 实验对象26
• 2.1.2 实验方法26-33
• 2.2 结果33-36
• 2.2.1 端粒酶抑制剂BIBR1532抑制KRAS~(G12D)-BEAS-2B和KRAS~(G12D)-Calu-3 细胞的增殖能力33-34
• 2.2.2 端粒酶抑制剂BIBR1532抑制KRAS~(G12D)-BEAS-2B和KRAS~(G12D)-Calu-3细胞的克隆形成能力和迁移能力34-35
• 2.2.3 端粒酶抑制剂BIBR1532增强KRAS突变肺癌细胞的化疗敏感性35-36
• 2.3 讨论36-37
• 2.4 小结37-38
• 三、KRAS~(G12D)-Calu-3 异种移植瘤小鼠模型证实端粒酶抑制剂BIBR1532能增强紫杉醇的细胞毒作用38-43
• 3.1 对象和方法38-40
• 3.1.1 对象38
• 3.1.2 实验方法38-40
• 3.2 结果40-41
• 3.3 讨论41-42
• 3.4 小结42-43
• 四、KRAS突变型肺腺癌组织中TERT表达明显高于KRAS野生型43-47
• 4.1 对象和方法43-44
• 4.1.1 对象43-44
• 4.1.2 实验方法44
• 4.2 结果44-45
• 4.2.1 KRAS突变型肺腺癌组织中TERT表达明显高于KRAS野生型44
• 4.2.2 吸烟与不吸烟肺腺癌患者之间TERT表达的差异44-45
• 4.3 讨论45-46
• 4.4 小结46-47
• 结论47-49
• 参考文献49-53
• 发表论文和参加科研情况说明53-54
• 综述 端粒酶抑制剂在非小细胞肺癌中的研究进展54-69
• 综述参考文献62-69
• 致谢69-70
• 个人简历70

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本文编号：1125045