错配修复缺陷与NSCLC免疫微环境的相关性研究

发布时间：2017-11-01 19:25

  本文关键词：错配修复缺陷与NSCLC免疫微环境的相关性研究

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【摘要】：目的:探讨错配修复系统功能缺陷对非小细胞肺癌免疫微环境的影响,为非小细胞肺癌免疫治疗提供有意义的指导。方法:1.收集天津医科大学肿瘤医院非小细胞肺癌石蜡标本和对应组织标本各40例,通过免疫组化法检测错配修复蛋白(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)表达情况,PCR-SSCP法检测微卫星不稳定情况(4个微卫星位点D13S170、D9S162、D17S786、D10S185),探讨两种方法检测错配修复系统功能缺陷情况是否一致。2.收集天津医科大学肿瘤医院非小细胞肺癌石蜡标本109例,通过免疫组化法检测错配修复蛋白(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)表达情况和肿瘤组织内免疫细胞浸润情况,分析错配修复缺陷与肿瘤组织免疫细胞浸润的相关性。3.收集天津医科大学肿瘤医院新鲜非小细胞肺癌组织24例,利用免疫组化法检测肿瘤组织错配修复系统缺陷情况,并通过流式细胞术检测肿瘤组织内浸润淋巴细胞表面免疫检查点分子的表达情况,分析错配修复系统缺陷与浸润淋巴细胞表面免疫检查点分子表达的相关性。结果:1.通过免疫组化法检测错配修复蛋白的表达和PCR-SSCP法检测MSI,利用两种方法判断错配修复系统的功能状态。两种方法检测错配修复系统缺陷的复合率为92%,有很好的一致性(P0.001)。2.通过免疫组织化学法检测p MMR组与d MMR组免疫细胞浸润情况,结果表明在d MMR组中,CD3+、CD4+、CD8+、CD20+、CD68+、Foxp3+细胞浸润均增加,其中肺腺癌中CD3+、CD4+、CD8+、Foxp3+、CD68+细胞浸润显著增加,差异有统计学意义(P0.001;P=0.027;P0.001;P=0.046;P=0.012);肺鳞癌中CD3+、CD8+细胞浸润显著增加(P=0.004;P=0.009)。3.通过流式细胞术检测T淋巴细胞表面PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3表达情况,其中PD-1和PD-L1在d MMR组CD8+T细胞表面表达显著增加(P=0.033;P=0.024),而在CD4+T细胞表面表达未发现有统计学差异。CTLA-4和LAG-3的表达在d MMR组和p MMR组间没有统计学差异。结论:存在错配修复缺陷的非小细胞肺癌组织内有大量的免疫细胞浸润,并且T淋巴细胞表面的免疫检查点分子PD-1/PD-L1高表达。本研究提示错配修复缺陷影响非小细胞肺癌的免疫微环境,对上述NSCLC患者采用免疫检查点抑制剂治疗,尤其是抗PD-1/PD-L1治疗获益的可能性更大。因此,错配修复系统缺陷可以作为一项预测免疫检查点阻断治疗能否获益的指标。
【关键词】：错配修复 微卫星不稳定 非小细胞肺癌 免疫微环境 免疫检查点
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R734.2
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-11
• 缩略语/符号说明11-12
• 前言12-15
• 研究现状、成果12-14
• 研究目的、方法14-15
• 一、IHC与PCR-SSCP筛查错配修复系统缺陷的一致性研究15-26
• 1.1 对象和方法15-20
• 1.1.1 研究对象15
• 1.1.2 材料与试剂15-16
• 1.1.3 溶液配制16-17
• 1.1.4 实验方法17-20
• 1.1.5 统计学处理20
• 1.2 结果20-21
• 1.3 讨论21-25
• 1.4 小结25-26
• 二、错配修复缺陷与NSCLC免疫细胞浸润的相关性研究26-44
• 2.1 对象和方法26-28
• 2.1.1 研究对象26
• 2.1.2 材料与试剂26-27
• 2.1.3 免疫组织化学检测法27
• 2.1.4 统计学处理27-28
• 2.2 结果28-38
• 2.2.1 临床病理资料特征28
• 2.2.2 错配修复蛋白表达检测结果28-29
• 2.2.3 错配修复缺陷对非小细胞肺癌组织中免疫细胞浸润的影响29-38
• 2.3 讨论38-42
• 2.4 小结42-44
• 三、错配修复缺陷与T细胞表面免疫检查点分子相关性研究44-53
• 3.1 对象和方法44-46
• 3.1.1 研究对象44
• 3.1.2 材料与试剂44-45
• 3.1.3 实验方法45-46
• 3.1.4 统计学处理46
• 3.2 结果46-50
• 3.2.1 错配修复缺陷对CD4+/CD8+T细胞表面PD-1 表达的影响46-47
• 3.2.2 错配修复缺陷对CD4+/CD8+T细胞表面PD-L1表达的影响47-48
• 3.2.3 错配修复缺陷对CD4+/CD8+T细胞表面CTLA-4 表达的影响48-49
• 3.2.4 错配修复缺陷对CD4+/CD8+T细胞表面LAG-3 表达的影响49-50
• 3.3 讨论50-52
• 3.4 小结52-53
• 结论53-54
• 参考文献54-66
• 发表论文和参加科研情况说明66-67
• 综述67-80
• 综述参考文献73-80
• 致谢80-81
• 个人简历81

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本文编号：1128192