EBV相关胃癌T细胞肿瘤免疫微环境的临床研究

发布时间：2017-11-06 21:26

  本文关键词：EBV相关胃癌T细胞肿瘤免疫微环境的临床研究

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【摘要】：背景与目的:亚洲是胃癌的高发地区,且中国的胃癌发生率和死亡率分别位居第二和第三位。胃癌的预后较差,五年生存率不到20%。传统的胃癌分期(AJCC)虽然可以评估患者的预后,但不能很好地指导治疗。随着分子生物及基因测序技术的不断发展,2014年TCGA(The Cancer Genome Atlas)提出了四种全新的胃腺癌分子分型,包括:Epstein-Barr virus(EBV)阳性胃癌、微卫星不稳定性胃癌(Microsatellite unstable,MSI)、染色体不稳定性胃癌及染色体稳定性胃癌。文献报道显示肿瘤免疫微环境中淋巴细胞浸润水平与预后密切相关,尤其在EBV阳性胃癌中,淋巴细胞浸润现象明显且预后较好。然而,肿瘤免疫微环境中不同亚群淋巴细胞浸润水平,尤其是在EBV阳性胃癌的研究较少。此外,随着免疫抑制分子单抗在肿瘤治疗中的应用,明星分子PD-1/PD-L1在胃癌中的表达也随即得到关注,部分研究显示PD-L1表达的胃癌患者预后较差。TCGA发现,EBV阳性胃癌中PD-L1/L2过表达。本研究的目的是分析EBV阳性胃癌的临床病理学特征及预后;评估胃癌,尤其是EBV阳性胃癌中不同亚群淋巴细胞的浸润水平及其与预后的关系;探索PD-1/PD-L1在EBV阳性胃癌中的表达水平及与总体胃癌预后的关系。方法:收集2007年1月至2010年1月入西京消化病医院须经外科手术切除的原发胃癌患者并纳入研究。排除以下病例:术前行肿瘤相关化学药物治疗;患自身免疫性疾病或长期服用糖皮质激素治疗;术前感染四项提示HIV阳性;病理诊断明确的淋巴瘤;其他来源的胃转移恶性肿瘤。收集相关的临床、实验室、病理学资料及预后信息(随访终点60个月)。将组织蜡块制作成组织芯片进行EBV小RNA(EBER)原位杂交筛选EBV阳性病例,同时进行CD4,CD8,CD80,Foxp3,PD-1,PD-L1的免疫组织化学染色。描述EBV阳性胃癌与阴性胃癌患者的临床病理基本特征;Kaplan-Meier法分析两组患者的生存预后;组织芯片免疫组织化学染色评价不同亚群T淋巴细胞及PD-1/PD-L1在肿瘤微环境中的浸润程度和表达水平,并分析其与预后的影响。此外,为进一步了解CD8+细胞浸润与免疫抑制分子表达的关系,分析CD+和CD8-浸润胃癌中Foxp3,PD-1和PD-L1的表达水平。所有数据资料均是通过电子病历、临床随访和电话随访得到。结果:该研究一共纳入571例原发胃癌患者进行分析,均成功进行胃癌手术切除术。失访51例(失访率8.9%)。EBV阳性胃癌共计32例(占5.3%),与EBV阴性胃癌相比,EBV阳性胃癌患者年龄较小(p=0.049),其余临床病理学特征与EBV阴性胃癌相比无统计学差异。纳入患者的总体中位生存期为25个月,95%可信区间为22.2-27.8个月。EBV阳性胃癌生存预后好于阴性胃癌(p=0.003)。EBV阳性胃癌患者1年、2年、3年、4年和5年的总体生存率分别为83.9%、70.9%、64.5%、51.6%和35.5%;EBV阴性胃癌患者1年、2年、3年、4年和5年的总体生存率分别为77.2%、51.3%、31.7%、23.9%和17.0%。免疫组织化学染色显示:CD8+EBV+胃癌患者占64.5%,CD8+EBV-胃癌患者占27.2%(p0.001);Foxp3+EBV+胃癌患者占60.0%,Foxp3+EBV-胃癌患者占38.6%(p=0.020);CD80+EBV+胃癌患者占37.0%,CD80+EBV-胃癌患者占13.1%(p=0.002);PD-1+EBV+胃癌患者占48.0%,PD-1+EBV-胃癌患者占32.0%(p=0.096);PD-L1+EBV+胃癌患者占41.9%,PD-L1+EBV-胃癌患者占40.7%(p=0.912)。CD4及PD-1在EBV阳性与阴性胃癌中的表达率无统计学差异。分层分析发现:CD8-PD-1+胃癌患者预后明显差于CD8-PD-1-的患者(p=0.034);CD8+PD-L1-胃癌患者预后优于CD8+PD-L1+患者(p=0.008)。Cox回归分析表明:肿瘤微环境中CD8+T细胞与Foxp3+细胞浸润预示胃癌预后较好;而PDL1阳性表达是影响胃癌预后的独立危险因素。结论:EBV阳性胃癌是一类预后较好的特殊类型胃癌,免疫微环境中可见大量CD8+和Foxp3+细胞浸润。PD-1/PD-L1在EBV阳性胃癌和EBV阴性胃癌患者中表达无明显差异。在整体胃癌中CD8+细胞及Foxp3+细胞浸润是预后的独立保护因素,PD-L1阳性表达是预后的独立危险因素。
【学位授予单位】：第四军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735.2

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本文编号：1149457