MCP-1影响乳腺癌MCF-7细胞表型转换和迁移的分子调控机制研究

发布时间：2017-11-08 10:28

  本文关键词：MCP-1影响乳腺癌MCF-7细胞表型转换和迁移的分子调控机制研究

  更多相关文章： MCP-1 EMT Snail MEK/ERK 细胞迁移 侵袭

【摘要】：乳腺癌是一种严重威胁女性健康的常见恶性肿瘤,而肿瘤转移则是导致癌症患者死亡的最主要原因。研究发现,肿瘤微环境与肿瘤的发生发展密切相关,有报道表明肿瘤微环境中的趋化因子参与到了肿瘤转移的过程中。炎症趋化蛋白因子MCP-1,属于CC趋化家族成员,为单基因编码,在人类、大鼠、小鼠及兔等物种中高度保守,被证实与其特异性受体CCR2结合后在乳腺癌的转移中起重要作用,但其诱导肿瘤转移的具体机制并不清楚。本研究中,首先通过细胞划痕实验及Transwell小室实验证实MCP-1促进了乳腺癌MCF-7细胞的迁移及侵袭,并且通过Western blot、免疫荧光实验及共聚焦实验发现,MCP-1可以改变细胞形态,诱导细胞骨架重排,抑制E-cadherin的表达,上调Fibronectin、Vimentin表达,从而引发MCF-7细胞EMT的发生。而RS102895(CCR2拮抗剂)处理之后,抑制了MCP-1诱导的迁移、侵袭、细胞骨架重排及EMT发生。随后通过Western blot、免疫荧光实验及荧光定量PCR技术发现,MCP-1可以在转录后水平稳定调转录因子Snail的表达,并促进其入核转运。通过Western blot实验进一步研究发现MCP-1可以通过活化MEK/ERK信号通路促进GSK-3β(ser9)磷酸化来抑制GSK-3β的活化,从而稳定Snail的表达水平,进而促进乳腺癌MCF-7细胞的迁移和侵袭及EMT发生。U0126(MEK/ERK抑制剂)处理抑制了MCP-1介导的Snail的稳定进而反转了MCP-1诱导的EMT发生,而LiCl处理后(GSK-3β抑制剂)促进了snail的稳定,促进了MCF-7细胞的EMT发生。最后我们通过荧光定量PCR、明胶酶谱实验及ELISA实验证实MCP-1可以通过ERK/GSK-3β信号通路上调MMP-2/9及VEGF的表达。结果说明MCP-1与CCR2特异性结合后可通过MEK/ERK/GSK-3β信号通路来促进snail的稳定从而诱导MCF-7细胞发生间充质转换及促进MCF-7细胞的迁移和侵袭,并且促进了基质金属蛋白酶MMPs和VEGF的表达,阐明了MCP-1在诱导乳腺癌MCF-7细胞中的可能机制,并为相关临床研究提供了相应的理论依据和实验基础。
【学位授予单位】：电子科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R737.9

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本文编号：1156770