SGK3通过调节4E-BP1磷酸化促进乳腺癌细胞对雷帕霉素耐药

发布时间：2017-11-15 18:32

  本文关键词：SGK3通过调节4E-BP1磷酸化促进乳腺癌细胞对雷帕霉素耐药

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【摘要】：乳腺癌因其难治愈、易复发、发病人群年轻化等特点,成为全世界女性的健康威胁,发病风险在未来20年仍有持续走高的趋势。乳腺癌的治疗方案中,靶向治疗和抗血管生成疗法相对于传统化疗和放射疗法是新兴的、更为高效的治疗办法。雷帕霉素是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的抑制剂,是一类具有良好的抑癌基础的药物,它既符合靶向治疗的胞内特异性定位要求,又可以抑制血管的生成,从根本上掐断肿瘤的营养供给。然而,越来越多的临床报告显示,雷帕霉素在临床应用过程中效果并不理想,患者出现耐药性。关于耐药对策,以往研究主要针对反馈激活现象,提出将PI3K、IGF-1R等上游分子抑制剂和雷帕霉素联合使用的用药方案。但是上游分子往往是多个通路的枢纽,该方案导致受上游分子调控的活性正常的信号通路也受到波及,活性被连带抑制,对正常细胞和组织产生不利影响。除反馈激活以外,雷帕霉素处理后4E-BP1分子的磷酸化恢复和mTORC2的残留活性也是耐药性产生的原因。本研究意在整合目前的三种耐药机制,确定4E-BP1是否为耐药信号的下游效应分子,并寻找参与耐药的新兴调节分子。本研究从乳腺癌细胞中雷帕霉素长期处理导致4E-BP1磷酸化恢复这一现象出发,找寻该现象和e IF4F翻译起始复合物活性之间的关联。经过双顺反子荧光素酶报告基因检测、m7GTP pull down及eIF4F下游通路分子的蛋白印迹检测,我们证明了二者的关联性。之后,我们借助小分子抑制剂和小干扰RNA,证实PI3K和mTORC2参与调节4E-BP1磷酸化恢复。并且,我们在实验过程中发现PI3K和其下游的Akt分子在抑制4E-BP1磷酸化恢复方面效果不同的现象,由此引发对于存在除Akt外其他的PI3K下游激酶参与此过程的猜测。SGK3分子与Akt同属AGC激酶家族,且具有很高的序列和结构域相似性,我们用CRISPR-Cas9基因组编辑技术构建了敲除SGK3的乳腺癌细胞系,并证明了SGK3和4E-BP1磷酸化以及乳腺癌细胞的增殖、生长和存活等息息相关。总之,本研究以乳腺癌细胞为模型,验证了4E-BP1是雷帕霉素耐药性的下游效应分子,并揭示了它与PI3K及mTORC2在耐药机制中的内在联系,此外,我们还发现在乳腺癌中,SGK3是比Akt1更为重要的4E-BP1磷酸化调节分子,这为靶向治疗新的用药方案提供了依据,即可以通过抑制SGK3介导的4E-BP1磷酸化恢复改善乳腺癌细胞对雷帕霉素的耐药现象,从而提高雷帕霉素及其衍生物的抗肿瘤效果。
【学位授予单位】：西北农林科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.9

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本文编号：1190808