IMP3蛋白在结直肠癌组织的表达及其临床意义

发布时间：2017-11-18 18:29

  本文关键词：IMP3蛋白在结直肠癌组织的表达及其临床意义

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【摘要】：背景：结直肠癌是世界第3大常见肿瘤,不同于发达地区,我国结直肠癌发病率及死亡率仍呈上升趋势。尽管肿瘤早期手术切除可能达到临床根治,但复发转移仍是直肠癌患者死亡的主要原因。结直肠癌病人的预后与肿瘤分期有明显关系,早期局限性的结直肠癌患者5年生存率可达90%,而伴有远处转移的晚期结直肠癌患者5年生存率仅13%。寻找能够准确层化结直肠癌风险的分子标志物是目前结直肠癌研究的热点,这对于准确筛选出具有潜在复发转移风险的结直肠癌病人具有重要作用。过去几十年,针对结直肠癌进展的研究主要集中在对癌细胞的研究上,但越来越多的研究表明由肿瘤外基质、肿瘤相关成纤维母细胞、血管空间细胞及各类先天或后天获得性免疫应答细胞构成的肿瘤间质在肿瘤的发展过程中起着重要作用,且以肿瘤间质为靶点的治疗也取得一定疗效。胰岛素样生长因子Ⅱ mRNA结合蛋白3(insulin-like growth factor Ⅱ mRNA binding protein 3, IMP3)是胰岛素样生长因子结合蛋白家族(IMP1/IMP2/IMP3)中的一员,只表达于胎盘组织、早期人类胚胎组织及肿瘤组织中。IMP3在促进肿瘤细胞增殖、粘附及侵袭过程中起重要作用,其与恶性肿瘤特别是具有潜在进展及侵袭的恶性肿瘤相关。IMP3目前被认为是一种癌胚蛋白,表达于多种肿瘤组织中,与预后相关。已有研究成果表明IMP3表达于结直肠癌细胞胞浆中,但仍未有相关研究报道过间质中IMP3表达与否,及其表达与临床病理特征及预后的是否相关。在结直肠癌治疗方面,目前结直肠癌的治疗已逐渐向多学科个体化治疗发展,新辅助放化疗对于高危结直肠病人在降低肿瘤复发,提高生存率中具有重要作用。美国癌症分期联合委员会(AJCC)制定的TNM分期被认为是目前预测结直肠癌预后最准确的指标,而对结直肠癌病人进行准确的术前分期是指导结直肠癌病人术前多学科治疗的重要基础。术前常用于检测淋巴结转移、远处转移的方法有超声、CT、MR及(PET)/CT。而在预测淋巴结转移上,超声的准确率波动在62～83%,CT波动在22～73%,而MR则波动在39～95%,波动范围较大,这些诊断的误差有可能导致过度的术前干预治疗或者未及时干预疾病。因此寻找更为准确的结直肠癌预后的分子标志物对诊断及指导病人后续个体化治疗显得尤为重要。电子结肠镜检查作为一种诊断结直肠癌的有效方法,越来越多的研究发现内镜活检病理标本与术后常规病理标本中存在很多分子表达的一致性,并有研究表明内镜活检标本几乎能代表整个肿瘤的特性。但对于内镜活检切片中IMP3的表达情况及其是否能预示淋巴结转移,高TNM分期及预后仍尚无相关研究。目的：探索IMP3在手术后常规病理切片及内窥镜活检病理切片中的表达情况,分析其表达与临床病理特征及预后的关系,了解IMP3的表达是否能预示结直肠的进展及不良预后。方法：研究分为两部分,第一采用免疫组化检测2004～2014年在南医三院普外科行手术治疗的130例结直肠癌病人术后结直肠癌组织中IMP3表达情况,收集年龄、性别、肿瘤位置、瘤体大小、组织学分型、组织学亚型、T分期、TNM分期、淋巴结转移、肿瘤边缘、肿瘤出芽、淋巴脉管浸润等相关临床病理资料,并随访130例结直肠癌病人的生存预后情况,分析IMP3在结直肠癌中的表达与临床病人特征及生存预后的关系。其次取三株结直肠癌细胞株及正常结肠上皮粘膜组织做RT-qPCR及western blot,检测IMP3在转录及蛋白水平上的表达情况。第二,收集先于我院内镜中心行活检诊断结直肠癌且后于我院普外科行手术治疗的的71例结直肠病人,分别对其内镜活检病理切片及术后常规病理切片行免疫组化检测IMP3的表达,采集71例结直肠病人的年龄、性别、肿瘤位置、瘤体大小、组织学分型、组织学亚型、T分期、TNM分期、淋巴结转移、肿瘤边缘、肿瘤出芽及淋巴脉管浸润等等相关临床病理资料,统计71例病人术前腹部CT对淋巴结转移的提示结果,比较IMP3及腹部CT两者在预测淋巴结转移的作用,探索活检组织中IMP3的表达是否能更准确的预示淋巴结转移及高TNM分期。结果：130名结直肠癌病人平均年龄61.1岁(24～88岁),随访截止日期为2015年1月,截止随访有58名患者随访时间大于5年,27名死亡,103名存活。IMP3被检测表达于94/130(72.3%)术后常规病理切片中癌细胞的胞浆内,胞浆中IMP3的表达与T分期(T3-T4,p=0.027)、TNM分期(Ⅲ-Ⅳ,P=0.011)、淋巴结转移(P=0.048)及肿瘤出芽(10buds,P=0.005)有关,而与年龄(P=0.445)、性别(P=0.432)、肿瘤位置(P=0.247)、肿瘤大小(P=0.171)组织学亚型(P=0.759)、淋巴脉管浸润(P=0.116)及肿瘤边缘(P=0.055)无明显相关。同时我们的研究还发现IMP3不仅表达与肿瘤细胞胞浆中,在肿瘤间质24/130(18.5%)中亦有表达。间质中IMP3的表达与TNM分期(Ⅲ-Ⅳ,P=0.003),淋巴结转移(P=0.006)、脉管浸润(P=0.003)及肿瘤边缘生长(P=0.013)有关,而与年龄(P=0.244)、性别(P=0.181)、肿瘤位置(P=0.104)、肿瘤大小(P=0.497)、组织学分型(P=0.566)、T分期(P=0.121)及肿瘤出芽(P=0.371)无明显相关。术后常规病理切片中肿瘤细胞胞浆中IMP3的表达与肿瘤间质中IMP3的表达无明显关系,差异无统计意义(P=0.87)。多因素回归分析提示癌细胞胞浆中IMP3表达(P=0.029)与TNM分期(P=0.045)是影响预后的风险因子。生存分析结果提示胞浆中IMP3的表达预示较差的5年生存率(P=0.02),而间质中IMP3的表达在生存分析的结果中无统计学意义(P--0.06)。IMP3蛋白及mRNA在结肠癌细胞株中的表达远高于正常结肠上皮粘膜组织(P0.05)。在对内镜活检病理切片的研究中我们发现IMP3表达于56/71(78.9%)例病人的内镜活检病理切片中,而IMP3表达于59/71(83.1%)术后常规病理切片中。术前内镜活检病理切片中IMP3的表达与术后常规病理切片癌组织中的表达呈强相关(r=0.629,P0.001)。71例结直肠病人中内镜活检病理切片中IMP3的表达与淋巴结转移(P=0.04)、TNM分期(P=0.005)及肿瘤出牙(P=0.001)有关,与年龄(P=0.458)、性别(P=0.987)、肿瘤位置(P=0.708)瘤体大小(P=0.130)、组织学分型(P=0.640)、组织学亚型(P=0,257),T分期(P=0.115)、肿瘤边缘.(P=0.236)及淋巴脉管浸润(P=0.058)无明显关系。而这些病人术后常规病理片切中IMP3的表达与组织分型(P=0.043)、T分期(P=0.035)、淋巴结转移(P=0.023)、TNM分期(P=0.007)、肿瘤边缘生长(P=0.049)及肿瘤出芽(P=0.012)有关,与年龄(P=0.233)、性别(P=0.788)、肿瘤位置(P=0.718)、肿瘤大小(P=0.846)和淋巴脉管浸润(P=0.311)无关。64例病人的术前腹部CT提示淋巴结转移的敏感度为45.2%,特异度为72.7%,阳性预测值为60.9%,阴性预测值为58.5%；而内镜活检病理切片中IMP3表达与否在预测淋巴结转移的敏感度为93.9%,特异度为34.2%,阳性预测值为55.4%,阴性预测值为86.7%。结论：我们的研究表明首次发现IMP3不仅表达与结肠癌细胞质中,同时在肿瘤间质中亦有表达。肿瘤细胞胞浆中IMP3的表达T分期、TNM分期、淋巴结转移及肿瘤出芽有关,且胞质中IMP3的表达可提示不良预后,是影响预后的独立危险因子。肿瘤间质中IMP3的表达与TNM分期,淋巴结转移、脉管浸润及肿瘤边缘生长有关。内镜活检病理切片中IMP3的表达可提示淋巴结转移及高TNM分期,有利于病人在活检阶段计划下一步个体化治疗提供依据。IMP3不仅可以作为提示结直肠癌不良预后的分子标志,同时在结直肠癌的发生进展中扮演着重要角色,未来可能成为多学科治疗的靶点之一,对于IMP3在肿瘤进展过程中发生作用的分子机制仍需进一步实验研究。
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735.34

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