甲基转移酶SETD7与肝癌预后的相关性及其机制研究

发布时间：2017-12-02 10:02

  本文关键词：甲基转移酶SETD7与肝癌预后的相关性及其机制研究

  更多相关文章： 肝细胞癌 SETD7 H3K4me2 预后

【摘要】：肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的肿瘤之一。在中国,HCC的发病率在各类恶性肿瘤中居第三位,而致死率则居第二位,数据显示每千万人中约有2626人死于肝细胞癌。肝细胞癌的发病原因十分复杂,其中包括基因组变异以及表观遗传修饰的改变,如组蛋白修饰的改变、异常的DNA甲基化、micro RNA的表达发生改变等。H3K4的甲基化异常与肝癌的发病进程相关,而它的甲基化水平受到甲基转移酶(HMTs)和去甲基化酶的调节。H3K4 HMTs的异常表达或者基因突变会导致肿瘤的恶化。赖氨酸甲基转移酶SETD7是包含SET结构域蛋白的家族成员之一,不仅能够甲基化H3K4促进基因的表达,还能通过甲基化很多非组蛋白底物,调节蛋白的稳定性、转录因子的活性以及调控启动子区的激活。在代谢相关疾病、病毒感染、肿瘤的形成以及一些炎症反应中发挥重要作用。近年来的研究发现SETD7在肠再生以及肠道肿瘤的生成中发挥作用,它的高表达与卵巢癌的恶化相关,然而其在肝癌发生发展中的作用还未见报道。本课题的主要目的是为了探索SETD7与肝癌发生发展和预后的相关性以及对其在肝癌中发生中的作用及其相关的分子机制。本课题首先收集了20例原发性肝细胞癌患者的癌和癌旁组织标本,通过Western Blot以及QRT-PCR从蛋白水平以及m RNA水平检测SETD7在组织中的表达情况,发现SETD7在大部分肝癌组织中的表达高于癌旁;然后,收集225例肝癌患者的临床资料并通过随访了解他们术后的恢复情况,然后筛选出相应的癌和癌旁组织的蜡块制成组织芯片,通过免疫组织化学(IHC)来检测SETD7与H3K4me2在组织中的表达情况,并对结果进行评分,运用统计学方法结合临床资料对结果进行分析。统计结果表明,相对于癌旁组织来说,SETD7在肿瘤组织中高表达;SETD7在肿瘤组织中的表达情况与肿瘤转移、复发、分化、肿瘤的尺寸以及H3K4me2相关;SETD7高表达预示患者的预后差。为了了解SETD7影响肝癌进程的机制,我们构建了SETD7过表达质粒,合成SETD7的小干扰RNA(si RNA),通过在细胞中干扰或过表达SETD7来研究其在肝癌细胞系中的功能。CCK8结果表明SETD7的表达能影响细胞增殖;通过流式细胞术来检测细胞的周期和凋亡,我们发现SETD7能通过调节细胞周期来影响细胞的增殖。为了进一步探究SETD7对基因表达的影响进而对其潜在的功能进行预测,我们通过数字基因表达谱分析(DGE)来探索与SETD7表达相关的靶基因,并通过Western Blot、QRT-PCR来对DGE结果进行验证,结果表明SETD7的表达会影响ZBTB20以及CDKN2D的表达水平,通过免疫组化,我们发现SETD7的表达与ZBTB20以及CDKN2D具有相关性。综上所述,SETD7在肝癌组织中的表达高于癌旁组织,而且SETD7在肝癌组织中的高表达预示着肝癌的高复发、高转移、直径较大(5cm)、低分化;SETD7在肝癌中的表达与H3K4me2相关;SETD7高表达的肝癌患者预后较差;SETD7在肝癌中的表达与ZBTB20以及CDKN2D具有相关性;SETD7可能是通过ZBTB20和CDKN2D以及其他与细胞周期相关的信号通路来共同调节细胞周期,进而影响细胞增殖。
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735.7

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