非小细胞肺癌中EGFR少见突变的临床特点及其靶向治疗的相关研究

发布时间：2017-12-09 05:26

  本文关键词：非小细胞肺癌中EGFR少见突变的临床特点及其靶向治疗的相关研究

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【摘要】：背景与目的:目前,肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,其发病率仍在逐年升高,并且肺癌在目前所有恶性肿瘤相关的死亡中排名第一。非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)和小细胞癌(Small cell lung cancer,SCLC)是肺癌的两大主要病理组织学类型,其中NSCLC占到85%以上。近些年,随着人们对分子生物学研究的不断深入和基因水平的不断提高,肺癌的靶向治疗得到了快速的发展。不少NSCLC患者从中获益,他们的生存期得到了延长,生活质量得到了提高。然而,无选择性地盲目使用针对表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)的络氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor,TKI)的效果并不理想,体细胞发生EGFR突变被发现是对EGFR-TKI靶向治疗是否有效的主要预测因子。研究发现欧洲人约有10-20%的NSCLC患者发生EGFR突变,而亚洲人EGFR突变的发生率则达到30-60%。EGFR突变存在于18、19、20、21外显子中,其中19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变最常见,占EGFR总突变的50-90%。因此,人们称这两种突变为常见突变,并且这两种突变均为EGFR-TKI敏感突变。大量的临床试验指出,对于EGFR基因突变的晚期NSCLC患者一线应用EGFR-TKI(吉非替尼和厄洛替尼)比传统的以铂类为基础的两药联合化疗中位无进展期(Progression-free survival,PFS)更长。除了19外显子缺失和21外显子L858R这两种常见的敏感突变外,其它突变的发生率相对比较低,我们称之为EGFR少见突变。除了外显子20插入突变和20外显子T790M突变等已知的耐药突变外,大部分其它EGFR少见突变类型的临床特点及具有这些突变的患者对EGFR-TKI的有效率等情况,目前都尚不明确。Wu等人的研究认为EGFR少见突变是EGFR突变独特的组成部分,不同类型的少见突变对EGFR-TKI的有效率也不同。Satoshi等人的回顾性分析同样指出,接受吉非替尼EGFR少见突变的患者总体生存期(overall survival,OS)比常见突变患者短,并认为具有少见突变的NSCLC患者接受一线化疗比接受一线靶向治疗效果更好。但是目前有关EGFR少见突变的研究较少,样本量都较小,结论尚不明确,仍存在很大的研究空间。因此,本文主要通过对EGFR少见突变患者的临床特点及其对靶向治疗有效性进行分析并加以探讨,进一步加深对EGFR少见突变的认识,为发生EGFR少见突变患者的临床治疗提供一定的参考。对象与方法:连续收集郑州大学第一附属医院2013年3月至2014年3月、河南省人民医院2013年6月至2014年3月所有进行EGFR检测的NSCLC患者。得到了1782例患者,并且这些患者的诊断均经过病理组织学的证实。其中男性患者949例,女性患者832例;年龄60岁803例,年龄≥60岁979例,平均年龄60.2岁;吸烟患者784例,不吸烟患者998例;病理类型为腺癌1493例,非腺癌289例;晚期(ⅢB期、Ⅳ期)共1576例,早中期206例。首先将EGFR突变患者841例(包括常见突变770例,少见突变71例)归入突变组,未突变患者941例归入未突变组。根据患者性别、年龄、吸烟史、临床分期、病理类型等临床资料比较突变组和未突变组之间的差异。其次将EGFR少见突变患者中接受吉非替尼或厄洛替尼治疗的非耐药突变患者23人纳入非耐药少见突变组;从接受吉非替尼或厄洛替尼治疗的EGFR常见突变患者中选取30人纳入常见突变组。再次将非耐药少见突变组患者根据突变位点的个数分为非耐药少见单一突变组和非耐药少见复合突变组。根据接受吉非替尼或厄洛替尼患者的治疗情况,分别比较非耐药少见突变组和常见突变组、非耐药少见单一突变组和非耐药少见复合突变组之间患者的有效率、疾病控制率、中位无进展生存期有无差异。需要对其进行分析的所有数据均使用SPSSl7.0统计分析软件,对于分类变量应用卡方检验进行分析,当理论频数小于5的时候用Fisher精确检验;对于两组连续变量间的对比应用student t检验。采用Kaplan-Meier法来估算患者接受吉非替尼或厄洛替尼治疗后的无进展生存期(Progression free survival,PFS)。P值均取双侧,若P0.05则认为有统计学差异,若P0.01则认为差异具有显著性。结果:1.在本研究的1782例患者中女性患者发生EGFR突变率高于男性患者(62.0%vs.34.2%,c2=137.203,P=0.000);年龄60岁的患者EGFR突变发生率高于年龄≥60岁患者(49.1%vs.41.4%,c2=10.706,P=0.001),并且发生EGFR突变组患者平均年龄小于未突变组(59.3岁vs.60.9岁,F=5.144,P=0.023);不吸烟患者EGFR突变发生率高于吸烟患者(53.7%vs.38.9%,c2=38.614,P=0.000);病理类型为腺癌的患者EGFR突变发生率高于非腺癌患者(48.8%vs.38.8%,c2=9.859,P=0.002);而临床分期早中期(Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期)与晚期(ⅢB、Ⅳ期)与EGFR突变的发生无关(48.0%vs.42.4%,c2=0.006,P=0.937)。2.在841例突变患者中常见突变患者为770人,占总突变的91.6%(男性289人,女性481人)。常见突变包括19外显子缺失突变406人,占总突变的48.3%(男性155人,女性251人);21外显子L858R突变364人,占总突变43.3%(男性134人,女性230人)。发生EGFR少见突变的患者71人(男性36人,女性35人),占总突变的8.4%。在EGFR少见突变患者中,发生已知耐药突变的患者39人,其中单一耐药突变以20外显子插入突变为主,占81.8%;复合突变以含有20外显子T790M点突变的复合突变为主,占58.8%。含有20外显子T790M突变的患者10人平均年龄为53.3岁,与770例EGFR常见突变患者的平均年龄59.3岁对比P=0.019,年龄差异具有统计学意义。3.EGFR非耐药少见突变组23人对吉非替尼或厄洛替尼的客观缓解率为30.4%,疾病控制率为69.6%,中位无进展生存期为6个月。常见突变组30人对吉非替尼或厄洛替尼的客观缓解率为60.0%,疾病控制率为为83.3%,中位无进展期9个月。两组比较结果:客观缓解率30.4%比56.7%,c2=3.616,P=0.057;疾病控制率69.6%比83.3%,c2=1.409,P=0.235,均不具有统计学差异;中位无进展生存期6个月比9个月,P=0.019具有统计学差异。4.非耐药少见突变组中,非耐药单一突变组客观缓解率为26.7%,疾病控制为66.7%,中位无进展生存期5.0个月;非耐药复合突变组客观缓解率为37.5%%,疾病控制为75%,中位无进展生存期8.0个月。通过对比分析,两组客观缓解率为26.7%比37.5%,Fisher精确检验结果P=0.657,两组疾病控制率为66.7%比75%,Fisher精确检验结果P=1,均不具有统计学差异。两组中位无进展期5.0个月比8.0个月,P=0.045,具有统计学差异。结论:1.本研究结果支持NSCLC患者中年轻、女性、不吸烟的腺癌患者更容易发生EGFR突变的观点;2.单一耐药突变以20外显子插入为主,复合耐药突变以含20外显子T790M的复合突变为主,年轻患者更容易发生含20外显子T790M的复合突变;3.EGFR少见突变患者对EGFR-TKI的有效率及中位无进展期不如常见突变患者;4.不同类型的EGFR少见突变对EGFR-TKI的有效率不同。
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R734.2

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前1条

1 李辰晨;吴建中;王卓;冯继锋;;直接测序法和ARMS法检测非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因突变的比较[J];中国肺癌杂志;2014年08期

中国博士学位论文全文数据库 前1条

1 王帅;非小细胞肺癌分子标志物的临床意义及靶向治疗相关研究[D];北京协和医学院;2014年

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本文编号：1269256