恶性肿瘤的转移机制与治疗策略

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恶性肿瘤的转移机制与治疗策略
王杰军， 应明真（ 第二军医大学 长征医院 肿瘤科， 上海摇 圆园园园苑园）
［ 作者简介］ 王杰军，医学博士， 摇 教授， 博士生导师， 毕业于第二军医大学， 现任长征医院肿瘤科主 任。社会兼职： 中华医学会上海分会肿瘤专科委员会主任委员， 中国生命关怀协会舒缓治疗专业委员 会主任委员， 上海癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员， 中国癌症康复与姑息治疗专业委员会副 主任委员， 上海市防癌抗癌事业发展基金会副理事长， 中国临床肿瘤协作中心 悦杂悦韵）常务委员， （ 中华 医学会疼痛学分会常务委员， 国家药品监督管理局药物审评委员会委员， 上海市综合性医院肿瘤专题 组组长， 上海市疾病预防控制中心专家委员会委员。主要从事肿瘤转移的基础与临床、 姑息治疗、 胃 癌的预防和综合治疗等方面研究。先后承担国家自然科学基金、 “愿远猿” 国家 计划、 国家科技支撑计划、 专著 缘 部， 发表科研论文 远园 余篇 其中 杂悦陨 收录 猿 篇） 获得军队科技进步一等奖 员 项， （ ； 军队医疗成果二等奖、 三等奖各 员 项。耘鄄皂葬蚤造： 躁蚤藻躁怎灶憎岳 糟泽糟燥援 燥则早援 糟灶 上海市优秀学科带头人计划、 上海市自然科学基金等 员员 项研究项目， 科研经费 远园园 余万元。主编参编

［摘摇 要］ 近年来， 摇 尽管恶性肿瘤的检测和治疗手段取得了长足进步， 但肿瘤转移仍然是恶性肿瘤治疗失败和患者死亡的最

主要原因。系统生物学和功能基因组学的发展使我们从分子水平对转移本质有了深入认识， 在对肿瘤遗传异质性 贼怎皂燥则 （ 、 （ 、 （ 、 澡藻贼藻则燥早藻灶藻蚤贼赠） 转移前生境 责则藻鄄皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟 灶蚤糟澡藻） 上 皮 间 充 质 转 化 藻责蚤贼澡藻造蚤葬造鄄皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造 贼则葬灶泽蚤贼蚤燥灶，耘酝栽） 失 巢 凋 亡 抗 性 了加强分子靶向治疗、 针对肿瘤干细胞治疗、 充分利用小干扰 砸晕粤 技术等临床抗肿瘤转移的治疗策略。

（ 葬灶燥蚤噪蚤泽 则藻泽蚤泽贼葬灶贼） 血管与淋巴管生成 葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽 葬灶凿 造赠皂责澡葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽） 、 （ 等恶性肿瘤转移相关机制形成共识的基础上， 提出 ［ 关键词］ 肿瘤转移； 摇 分子靶向治疗； 肿瘤干细胞； 小干扰 砸晕粤 ［ 中图分类号］ 砸苑猿园摇 摇 摇 摇 ［ 文献标志码］ 粤摇 摇 摇 摇 ［ 文章编号］ 员园园苑鄄猿愿缘载 摇 摇 摇 （圆园园愿） 园源鄄园猿园缘鄄园远

砸藻糟藻灶贼 责则燥早则藻泽泽 蚤灶 皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽 皂藻糟澡葬灶蚤泽皂 燥枣 皂葬造蚤早灶葬灶贼 贼怎皂燥则泽 葬灶凿 贼澡藻蚤则 贼则藻葬贼皂藻灶贼 泽贼则葬贼藻早蚤藻泽
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［ 粤遭泽贼则葬糟贼］ 粤造贼澡燥怎早澡 早则藻葬贼 葬糟澡蚤藻增藻皂藻灶贼 澡葬泽 遭藻藻灶 皂葬凿藻 燥灶 贼澡藻 凿蚤葬早灶燥泽蚤泽 葬灶凿 贼则藻葬贼皂藻灶贼 燥枣 皂葬造蚤早灶葬灶贼 贼怎皂燥则泽，皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽 摇 燥枣 贼怎皂燥则 则藻皂葬蚤灶泽 贼燥 遭藻 贼澡藻 皂葬躁燥则 则藻葬泽燥灶 枣燥则 贼则藻葬贼皂藻灶贼 枣葬蚤造怎则藻 葬灶凿 凿藻葬贼澡 燥枣 贼澡藻蚤则 增蚤糟贼蚤皂泽援 栽澡藻 凿藻增藻造燥责皂藻灶贼 燥枣 泽赠泽贼藻皂葬贼蚤糟 遭蚤鄄 贼澡藻 糟燥灶泽藻灶泽怎泽 则藻葬糟澡藻凿 燥灶 贼澡藻 皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽 皂藻糟澡葬灶蚤泽皂泽 燥枣 糟葬灶糟藻则，蚤灶糟造怎凿蚤灶早 贼澡藻 早藻灶藻贼蚤糟 澡藻贼藻则燥早藻灶藻蚤贼赠 燥枣 糟葬灶糟藻则，责则藻鄄皂藻贼葬鄄 葬灶凿 燥贼澡藻则 贼藻糟澡灶蚤择怎藻泽 泽澡燥怎造凿 遭藻 怎泽藻凿 蚤灶 糟造蚤灶蚤糟葬造 葬灶贼蚤鄄皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟 贼澡藻则葬责赠援 燥造燥早赠 葬灶凿 枣怎灶糟贼蚤燥灶葬造 早藻灶燥皂蚤糟泽 早蚤增藻 怎泽 葬 凿藻藻责藻则 怎灶凿藻则泽贼葬灶凿蚤灶早 燥枣 贼澡藻 灶葬贼怎则藻 燥枣 皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽 葬贼 贼澡藻 皂燥造藻糟怎造葬则 造藻增藻造援 月葬泽藻凿 燥灶 贼澡藻则葬责赠 葬贼 皂燥造藻糟怎造葬则 造藻增藻造 泽澡燥怎造凿 遭藻 藻皂责澡葬泽蚤扎藻凿，贼澡藻 贼则藻葬贼皂藻灶贼 泽澡燥怎造凿 贼葬则早藻贼 贼澡藻 贼怎皂燥则 泽贼藻皂 糟藻造造泽，葬灶凿 砸晕粤蚤 贼藻糟澡灶蚤择怎藻 ［ 悦澡蚤灶 允 悦葬灶糟藻则 月蚤燥贼澡藻则， 圆园园愿， （ 源） 猿园缘鄄猿员园］ 摇 员缘 ： 摇

泽贼葬贼蚤糟 灶蚤糟澡藻，藻责蚤贼澡藻造蚤葬造鄄皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造 贼则葬灶泽蚤贼蚤燥灶，葬灶燥蚤噪蚤泽 则藻泽蚤泽贼葬灶糟藻，葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽 葬灶凿 造赠皂责澡葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽，藻贼糟，贼澡藻 贼葬则早藻贼藻凿 ［ 运藻赠 憎燥则凿泽］ 灶藻燥责造葬泽皂泽 皂藻贼葬泽贼葬泽蚤泽；皂燥造藻糟怎造葬则 贼葬则早藻贼藻凿 贼澡藻则葬责赠；贼怎皂燥则 泽贼藻皂 糟藻造造；泽皂葬造造 蚤灶贼藻则枣藻则蚤灶早 砸晕粤 摇
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摇 摇 恶性肿瘤细胞脱离原发肿瘤， 经血循环、 淋巴 道、 体腔等到达继发组织器官形成相同性质肿瘤的 过程称为转移。转移是恶性肿瘤的基本生物学特 征， 也是临床绝大多数肿瘤患者治疗失败和死亡的 主要原因， 防治转移是改善肿瘤预后的关键。恶性 肿瘤的转移过程复杂多变， 突破基底膜的侵袭被认

为是转移的早期事件和主要特征。但不同类型的细 胞转移特性各不相同， 某些类型的肿瘤极富侵袭性，
［ 基金项目］ 卫生部国家科技支撑计划项目 晕燥援 圆园园远月粤陨园圆粤园园） 摇 （ 援 悦澡蚤灶葬（ 晕燥援 圆园园远月粤陨园圆粤园园）

杂怎则责责燥则贼藻凿 遭赠 贼澡藻 杂糟蚤藻灶糟藻 葬灶凿 栽藻糟澡灶燥造燥早赠 云燥怎灶凿葬贼蚤燥灶 燥枣 孕怎遭造蚤糟 匀藻葬造贼澡 燥枣

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中国肿瘤生物治疗杂志， 圆园园愿 年 愿 月，（ 源） 员缘

容易形成继发性转移 如小细胞肺癌、 （ 恶性黑素瘤 等） 而另外一些肿瘤虽然局部侵袭性很强， ； 但极少 发生远处转移 如皮肤基底细胞癌、 （ 颅内恶性胶质 细胞瘤等） 还有一些肿瘤局部病变局限、 ； 浸润不明 显时即可有远处转移 如甲状腺滤泡型腺癌及某些 （ 软骨肉瘤等） 即便同一部位的肿瘤转移途径也可 ； 不同， 如肺鳞癌易通过淋巴道转移， 腺癌却易出现血 道和胸膜种植性转移。探索这些不同转移现象的内 在分子机制将有助于预测、 证实和消除致死的转移 性肿瘤。 员摇 恶性肿瘤转移相关机制 员援 员摇 肿瘤遗传异质性 贼怎皂燥则 澡藻贼藻则燥早藻灶藻蚤贼赠） （ 阅晕粤 突变、 染色体重排和表观遗传学改变构成 了肿瘤细胞基因组的内在不稳定性。实验证实， 同 一转移性克隆中可以分离出不同恶性潜能的亚克 隆， 而高转移性克隆出现遗传学突变的频率要远远 高于非转移性克隆， 提示肿瘤转移是一个主动的过 程， 与基因组的不稳定性具有早期联系。细胞内在 的基因组不稳定性和外部微环境适者生存的进化选 择共同作用， 导致肿瘤细胞对正常内环境的生长调 控、 免疫监视和环境抑制产生抗性； 在此基础上发生 连续突变和异常分化， 形成肿瘤的异质性， 通过有丝 分裂在细胞间世代传递。肿瘤在转移的过程中累积 变异， 多数转移瘤分化更差， 以至丧失其特殊结构； 但少数转移瘤反而出现更高级别的分化状态和原发 瘤中较难出现的结构， 如低分化鼻咽癌的淋巴结转 移灶中出现上皮角化珠， 肝癌肺转移灶中的细胞分 泌胆汁等。转移瘤往往比原发瘤中的细胞显示出更 猿 强的生长特性： 如细胞分裂指数增高，匀鄄胸腺嘧啶 摄取量增加等。表观遗传学的可适应性也是肿瘤异 质性的 重 要 来 源， 乳 动 物 匀猿鄄运圆苑 甲 基 转 移 酶 哺 耘在匀圆 是 孕糟郧 责燥造赠糟燥皂遭 早则燥怎责）基因家族的重要成 （ ［员］ 员， 灾葬则葬皂遭葬造造赠 等 研究发现 耘在匀圆 在前列腺癌转 移演进的过程中出现异位过表达， 重建染色体， 组成 性抑制多种抑癌基因， 并与肿瘤的转移和不良预后 密切相关。肿瘤的遗传异质性是肿瘤细胞逃避免疫 监视、 产生化疗抗性、 形成转移复发的根源， 是抗转 移治疗中不可忽视的重要环节。 员援 圆摇 转移前生境 责则藻鄄皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟 灶蚤糟澡藻） （ 目前研究证实， 在肿瘤出现转移之前， 原发瘤释 放可溶性激素受体， 动员造血前体细胞先期到达特 定组织， 重塑细胞外基质， 修饰间质细胞和生长因子 生长的环境， 预先建立转移前生境， 为后续的远处定 植创造条件。这些募集的造血前体细胞表达某些共 同的分子特征， 比来源于原发灶的散落细胞具有更 强的归巢效应和创造转移前生境的能力。在这一过 程中， 肿瘤往往对特定器官表现出亲嗜性而呈现定 向转移 如眼脉络膜黑素瘤肝转移、 （ 前列腺癌椎骨

“ 学说来解释这种非随 转移） 。孕葬早藻贼 用 种子鄄土壤” 机分布： 肿瘤细胞与某些组织的内皮细胞和基底膜 细胞发生特异性结合， 增加侵袭性， 并依靠表达的受 体和有关信号转导途径对器官特异性生长因子产生 ［圆］ 应答。运葬责造葬灶 等 发现在肿瘤转移之前由原发瘤 动员的表达 员 型血管内皮生长因子受体 增葬泽糟怎造葬则 （ 藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造 早则燥憎贼澡 枣葬糟贼燥则 则藻糟藻责贼燥则 员， 灾耘郧云砸鄄员） 的造血 前体细胞能够在转移的预定器官聚集形成细胞团， 用 灾耘郧云砸鄄员 抗体阻断或剔除 灾耘郧云砸鄄员 阳性的造血 前体细胞， 能够抑制预先迁移至器官的造血前体细 胞团的形成与肿瘤的转移。另外， 悦藻则遭鄄月圆 过表达 的乳腺癌更易产生中枢神经系统的转移， 可以解释 是神经 为它们的同源配体 澡藻则藻早怎造蚤灶泽 辕 灶藻怎则藻早怎造蚤灶泽） （ ［猿］ 生长因子 ， 而过表达转录因子 糟鄄酝藻贼 的结肠癌或 胰腺癌 分 别 对 肝 脏 中 高 水 平 的 转 化 生 长 因 子鄄α （ 贼则葬灶泽枣燥则皂蚤灶早 早则燥憎贼澡 枣葬糟贼燥则， 栽郧云鄄α ） 或肝细胞生长因 子 澡藻责葬贼燥糟赠贼藻 早则燥憎贼澡 枣葬糟贼燥则， （ 匀郧云） 产生应答而呈现 ［源］ 嗜肝性 。转移前生境概念提出了这样一个可能 性： 灾耘郧云砸员 等相关分子为靶标， 以 在临床具有应 用价值。 员援 猿摇 上皮间充质转化 藻责蚤贼澡藻造蚤葬造鄄皂藻泽藻灶糟澡赠皂葬造 贼则葬灶鄄 （ 泽蚤贼蚤燥灶，耘酝栽 ） 肿瘤细胞通过去分化由多边形上皮样形态转变 为梭形间叶性细胞形态， 获得更具运动能力的表型， 这一过程称为上皮间充质转化 耘酝栽） （ 。不同组织 中的上皮细胞通常具有其独特功能， 如运动、 离子转 运和作为抗原提呈细胞参与免疫反应等。当受到外 界刺激时， 上皮细胞的表型特征可发生不同程度的 改变而呈现间充质细胞的特点， 如形态扁平、 细胞黏 表达减少、 角蛋白细胞骨架 附分子 如 耘鄄钙黏蛋白） （ 转化为波形蛋白为主的细胞骨架等。这种表型的转 换降低了肿瘤细胞之间的同型黏附， 引起细胞骨架 重排， 改变细胞极性， 使之具有穿越基底膜游走至间 质或远端其他组织的能力， 此外还可使细胞获得凋 亡抗性而实现转移的持续性。建立新的生境后， 肿 ［缘］ 瘤细胞可能又通过 耘酝栽 恢复非转移表型 。耘酝栽 可以由许多不同的刺激信号所介导， 其中最重要的 ［远］ 是 栽郧云鄄β 信号 ， 其他重要的调节因素包括有丝分 裂原激活蛋白激酶 皂蚤贼燥早藻灶鄄葬糟贼蚤增葬贼藻凿 责则燥贼藻蚤灶 噪蚤灶葬泽藻， （ ［苑］ ［愿］ 酝粤孕） 、 耘鄄糟葬凿澡藻则蚤灶 丢失 或转化为 晕鄄糟葬凿澡藻则蚤灶） （ ［怨］ ［员园］ 和转 录 因 子 栽憎蚤泽贼 与 杂灶葬蚤造 杂晕粤员 ） 的 激 活。 （ ［员员］ 宰灶贼 、 晕燥贼糟澡、 匀藻凿早藻澡燥早 和 骨 形 态 发 生 蛋 白 遭燥灶藻 （ ［员圆］ 皂燥则责澡燥早藻灶蚤糟 责则燥贼藻蚤灶， 月酝孕） 等相关信号转导通路 也与 耘酝栽 有关。虽然 耘酝栽 在肿瘤转移中的作用已 经得到了广泛认可， 在实验动物模型中得到证实并 可重复， 但目前仍有争议。必须明确说明：耘酝栽 不 能等同于侵袭转移， 事实上某些情况下的转移过程 ［员猿］ 并不伴随 耘酝栽 ，且细胞表型的变化易受外界环 ［员源鄄员缘］ 境的影响 。

王杰军，等援 恶性肿瘤的转移机制与治疗策略

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员援 源摇 失巢凋亡抗性 葬灶燥蚤噪蚤泽 则藻泽蚤泽贼葬灶贼） （ 细胞的趋化性与趋触性迁移皆依赖于细胞外基 质， 细胞外基质可以控制细胞迁移的速度与方向。 真核细胞， 除成熟血细胞外， 大多须黏附于特定细胞 外基质上 才 能 抑 制 凋 亡 而 存 活， 为 锚 着 依 赖 性 称 ； （ 葬灶糟澡燥则葬早藻 凿藻责藻灶凿藻灶糟藻） 而上皮细胞及内皮细胞一 旦脱离了细胞外基质则会发生程序性死亡， 这种因 细胞与胞外基质之间失去交互作用而诱导的凋亡形 式 称 为 失 巢 凋 亡 葬灶燥蚤噪蚤泽， 早则藻藻噪 憎燥则凿 皂藻葬灶蚤灶早 （ 葬 “ 澡燥皂藻造藻泽泽灶藻泽泽” 。这一过程体现的是 一 种 胞 核 机 ） 制， 避免无赖细胞 则燥早怎藻 糟藻造造泽） （ 在正确解剖位置以外 的地方建立克隆。因此， 转移细胞必须对失巢凋亡 以及凋亡本身产生抗性， 以使自身在播散和异位定 ［员远］ 肿瘤细胞中 植的过程中得以存活 。有研究显示， 出现 多种有效的抗凋亡基因 如 月悦蕴鄄圆，月悦蕴鄄载蕴） （ 异位过表达， 使它们对死亡刺激信号产生高度抗性， 且往往伴随 泽怎则增蚤增蚤灶 途径的激活、 基质金属蛋白酶 （ 皂葬贼则蚤曾 皂藻贼葬造造燥责则燥贼藻蚤灶葬泽藻， 酝酝孕）的 上 调、 部 黏 着 局 云粤运） 过 表 达 以 及 的 斑激酶 枣燥糟葬造 葬凿澡藻泽蚤燥灶 噪蚤灶葬泽藻， （ ［员苑］ 责缘猿 的失活，从而增加了转移效率 。失巢凋亡抗 性在转移过程中扮演重要角色， 有关失巢凋亡抑制 子的功能性筛查证实， 脑源性神经营养因子 遭则葬蚤灶 （ 凿藻则蚤增藻凿 灶藻怎则燥贼则燥责澡蚤糟 枣葬糟贼燥则， 月阅晕云） 及其特异性受体 （ 栽则噪月） 可以诱导肿 酪氨酸激酶 月 贼赠则燥泽蚤灶藻 噪蚤灶葬泽藻 月， ［员愿］ 瘤细胞形成较大团块， 在悬浮状态下存活增殖 。 小鼠的肠上皮细胞对分离诱导的失巢凋亡十分敏 感， 且为非致瘤性， 但当转染了 栽则噪月 后， 它们便具备 了强烈的致癌效应和促存活功能 责则燥鄄泽怎则增蚤增葬造 枣怎灶糟鄄 （ 贼蚤燥灶） 浸润淋巴、 ， 血液系统并转移至远隔器官， 甚至 产生骨破坏。栽则噪月 在人类多种恶性肿瘤中呈过表 达， 在结肠癌中出现突变， 其激活可以通过乏氧诱导 因子鄄员 α 澡赠责燥曾蚤葬 蚤灶凿怎糟蚤遭造藻 枣葬糟贼燥则鄄员 α， （ 匀陨云鄄员 α ） 导 诱 灾耘郧云 的表达， 对继发部位的定植和血管生成起到 ［员怨］ 了潜在的辅助作用 。 员援 缘 摇 血 管 与 淋 巴 管 生 成 葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽 葬灶凿 造赠皂鄄 （ 责澡葬灶早蚤燥早藻灶藻泽蚤泽） 在肿瘤的肿块血管化形成之前， 其生长和进展 是局限的。肿瘤的血管化作用可以通过以下途径实 现： 员）新生血管生成； （ （圆）现存血管征用； （猿）血 管生成拟态 某些具有上皮、 （ 间叶双向分化潜能的 肿瘤中存在的一种没有血管内皮细胞参与的供血模 式， 肿瘤细胞通过自身变形与细胞外多种成分相互 作用， 模仿血管壁结构， 形成输送血液的管道系统， 建立特殊的肿瘤微循环， 并可与原有的血管相连通， 使肿瘤获得血液） 。新形成的毛细血管通透性强， 易于渗漏， 往往成为肿瘤细胞播散的导管。新近证 实， 低氧状态可以通过赖氨酰氧化酶 造赠泽赠造 燥曾蚤凿葬泽藻， （ 蕴韵载） 诱导肿瘤进展相关基因， 募集巨嗜细胞和其他 炎性细胞， 通过增加氧和氮的活性形式， 造成肿瘤细

胞基因组的不稳定性和凋亡抗性， 影响肿瘤细胞的 ［圆园］ 蕴韵载 可 以 调 控 运动、 袭 和 转 移 。研 究 认 为， 侵 云粤运、 细胞基质黏附、 细胞运动性， 为转移性生长创 造合适的生境， 在乳腺癌、 口腔癌等多种类型肿瘤中 与不良预后密切相关。在人类实体瘤中， 淋巴结的 转移状态被认为是最重要的临床预后指标， 实验证 可 实促淋巴管生成相关因子 灾耘郧云鄄悦 和 灾耘郧云鄄阅） （ 以激活淋巴管生成， 介导特异性的淋巴结转移。在 动物模型中对其干预可以控制淋巴道转移， 而是否 可以通过基因表达标签预测淋巴道的转移倾向需要 进一步的研究结果来证实。 圆摇 抗肿瘤转移治疗策略 圆援 员摇 分子靶向治疗 皂燥造藻糟怎造葬则 贼葬则早藻贼藻凿 贼澡藻则葬责赠） （ 圆园园缘 年 粤杂悦韵 年会即提出 临床肿瘤已经进入 “ 分子肿瘤学时代” 针对肿瘤的策略实现了从 寻找 ， “ ”“ 和破坏肿瘤 泽藻藻噪 葬灶凿 凿藻泽贼则燥赠） 到 靶向和控制肿瘤 （ （贼葬则早藻贼 葬灶凿 糟燥灶贼则燥造） 的转变。转移性肿瘤治疗上的 ” 经典手段包括放、 化疗， 这些措施针对的是失控性增 损伤修复和细胞周 殖的癌细胞， 抑制 阅晕粤 的复制、 期。随着现有技术的不断发展， 通过各种基因差异 显示及克隆技术， 获得了许多侵袭转移相关基因和 有待证实的候选基因。针对致瘤信号转导通路和激 酶的小分子抑制剂、 单抗与化疗等其他手段结合取 得了令人鼓舞的疗效。研发针对肿瘤恶性生物学行 为的靶向药物是下一阶段的重点。目前认为， 抗血 管生成药物与细胞毒性药物结合在胶质瘤的异体移 植物模型中可以降低肿瘤中的肿瘤干细胞样成分， 提示通过周密的治疗方案可以控制这一转移复发的 重要根源。对致瘤过程中表观遗传学改变的逆转成 为一种新的治疗策略， 如针对组蛋白甲基化和乙酰 化的异常研发组蛋白去乙酰化制剂， 针对于甲基化 （ 转移酶的 阅晕粤 去甲基化药物 如 缘鄄氮杂胞嘧啶核 苷） 在研的新型靶点包括内皮素 耘栽员 ） 等； （ 受体和 砸粤晕运蕴 两者均表达于骨转移的过程） （ 的拮抗剂， 如 葬贼则葬泽藻灶贼葬灶 阿曲生坦， （ 内皮素受体拮抗药） 凿藻灶燥鄄 和 泽怎皂葬遭。新兴的分子靶点也开始着眼于淋巴管生成、 细胞运动相关 失巢凋亡、 肿瘤鄄宿主 辕 间质交互作用、 通路等。靶向药物的研发过程对实验设计提出新的 要求， 加强对有关靶点的生物学信息认识， 制定恰当 的疗效评价标准， 在此基础上寻找高选择性、 高亲和 性以及高生物利用度的分子靶标是下一步研发的目 。 标 表 员） （ 圆援 圆摇 针对肿瘤干细胞 贼怎皂燥则 泽贼藻皂 糟藻造造， （ 栽杂悦） 的治疗 些特殊群落与肿瘤原发灶与转移瘤的产生均有关 这一假说被后续实验不断探寻论证。
［圆员］ 早在 员愿苑缘 年 悦燥澡灶澡藻蚤皂 就提出： 干细胞的某

联， 且这些细胞对标准方案的治疗具有内在抗性。

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中国肿瘤生物治疗杂志， 圆园园愿 年 愿 月，（ 源） 员缘 表 员摇 转移性肿瘤靶向治疗的作用靶点及其临床治疗药物现状

细胞学功能 阅晕粤 复制 阅晕粤 修复 细胞周期 细胞信号 代谢途径 辕 蛋白质 摇 合成 受体酪氨酸激酶 蛋白质稳定与降解 内分泌信号 血管生成 淋巴管生成 药物抗性表型 细胞运动 肿瘤宿主交互作用 表观遗传学事件 干细胞 阅晕粤，贼藻造燥皂藻则葬泽藻

分子靶点

临床应用或临床前在研治疗药物 粤造噪赠造葬贼蚤灶早 葬早藻灶贼泽，责造葬贼蚤灶怎皂 凿则怎早泽，葬灶贼澡则葬糟赠糟造蚤灶泽 栽葬曾葬灶藻泽，增蚤灶糟葬 葬造噪葬造燥蚤凿泽，灾载鄄远愿园

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栽怎遭怎造蚤灶，糟赠糟造蚤灶泽，葬怎则燥则葬 噪蚤灶葬泽藻泽 皂栽韵砸，孕陨猿运 砸粤云，孕运悦 砸晕粤，贼澡赠皂蚤凿赠造葬贼藻 泽赠灶贼澡葬泽藻 耘郧云砸，耘砸月鄄月圆，月悦砸鄄粤月蕴，运陨栽，砸耘栽，孕阅郧云砸 匀杂孕怨园 糟澡葬责藻则燥灶藻，责则燥贼藻葬泽燥皂藻

悦葬皂责贼燥贼澡藻糟蚤灶泽，责燥凿燥责澡赠造造燥贼燥曾蚤灶泽，运哉鄄缘怨源猿远 砸粤阅园园员，孕陨员园猿，泽燥则葬枣藻灶蚤遭，蚤皂葬贼蚤灶蚤遭 摇 缘鄄枣造怎燥则燥怎则葬糟蚤造，韵杂陨鄄苑怨园源蕴 摇 增葬灶凿藻贼葬灶蚤遭

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失巢凋亡抗性 辕 存活 蛋白水解 辕 侵袭 骨质溶解 破骨细胞形成 缺氧 辕 糖酵解 细胞因子

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摇 摇 对于许多发生肿瘤的组织而言， 自我更新是必 分干细胞通过不对称分裂产生子代细胞， 经过数次 增殖之后才能实现终末分化， 且只有极少数的干细 胞能够长期存活。也许干细胞正是通过这种方式限 制遗传性累积损伤， 而当分化和死亡受到抑制时， 肿 瘤随之发生。干细胞分裂所产生的子代细胞在许多 肿瘤中可以为遗传异质性提供证据， 可以解释药物

杀死增殖的子代细胞 减少肿瘤负荷， （ 即一级细胞 动力学的对数杀灭） 但无法铲除干细胞寄居的区 ， 室， 只有极少数病例能够通过后续的免疫重建实现 临床治愈。肿瘤干细胞是否来源于正常干细胞目前 仍无定论， 但如果假设成立， 它们应当具备某些共 性， 如自我更新、 通过不对称分裂产生前体细胞、 失 巢凋亡抗性、 永生化以及耐受环境或肿瘤细胞本身 因细胞毒性药物所产生的遗传毒性。首先， 作为损 伤防御的一部分， 正常干细胞存在胞膜转运活性的

要的 如消化道、 （ 皮肤、 骨髓） 在这些组织中一小部 ，

敏感性和转移潜能的不同。传统细胞毒性药物能够

王杰军，等援 恶性肿瘤的转移机制与治疗策略

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增加， 可以表达一些肿瘤中多药耐药基因所编码的 转运蛋白 药物和毒素的输出泵） 其次， （ ； 干细胞具 并且它们是相 有激活的 阅晕粤 修复能力和凋亡抗性， 对休眠的状态， 极少分裂， 可以为子代留下扩增的细 胞群。所有这些因素都可以使肿瘤在细胞毒性药物 化疗或放疗后能重建肿瘤或转移。最近， 有推测迁 移的肿瘤干细胞定位于肿瘤侵袭的前沿， 呈现 耘酝栽

与对照组相比， 减少了源源豫 耀苑圆豫 ； 合 使 用 云粤运 联 沉默脂质体和药物 凿燥糟藻贼葬曾藻造 的小鼠， 其肿瘤重量减 且这种联合方案对 凿燥糟藻贼葬曾藻造 耐药 少了怨源豫 耀怨愿豫 ， 化疗联合， 可以降低某些肿瘤的化疗抗性， 提高抗转 移治疗的疗效。 猿摇 展望 目前， 有关肿瘤转移的研究在克隆性形成的早 期证实、 转移性细胞可追踪靶点的发现等方面取得 了长足进步， 这些进展在很大程度上得益于造模方 法的改进、 技术的精准和临床证据的加强。当前的 抗转移治疗仍有赖于基础研究的重大突破， 如何在 体外复制出三维、 精确的靶器官转移前生境， 如何避 免无脊椎动物进行功能基因组筛查时血管生成研究 的局限性， 如何用基因工程小鼠复制出具备临床特 征的转移性肿瘤模型、 以及运用微阵列平台从分子 标签中获取转移相关的生物学信息等， 这些都是我 们所面临的巨大挑战。进一步认识转移的分子机制 （ 将有助于实现肿瘤研究的 “圆月” 枣则燥皂 贼澡藻 遭藻灶糟澡 贼燥 贼澡藻 遭藻凿） 将基础研究的成果更好地应用于临床的 ， 的卵巢癌细胞系同样有效， 提示 泽蚤砸晕粤 与标准方案

的是， 研究发现运动的细胞是非扩增的， 再次提示应

和 宰灶贼 通路的激活， 促进结肠癌的转移。值得注意

该针对这些危险的细胞采用新的治疗性修饰。某些 肿瘤干细胞表达我们已认识的分子靶点， 如乳腺癌 干细胞表达 耘郧云砸， 但是否表达 耘砸 和 澡藻则鄄圆 仍有争 议。目前， 在干细胞中证实的主要信号转导通路在 肿瘤中往往发生异常变化， 但总体而言它们不是目 前靶向治疗的重点。潜在未发掘的靶点包括 宰灶贼、 匀藻凿早藻澡燥早、 β 、 栽郧云 晕燥贼糟澡、 杂灶葬蚤造、 月皂蚤鄄员 和 栽憎蚤泽贼 等。那 么针对肿瘤干细胞治疗是否会损伤正常干细胞？为 的定 义 和 特 征 化 这 两 大 群 体 等
［圆猿］ ［圆圆］

了回答这个问题， 我们需要在大量的研究中更准确

发现慢性淋巴细胞性白血病的小鼠模型中的

。 最 近， 运则蚤增贼泽燥增

干细胞与正常造血干细胞存在不同， 为寻找肿瘤干 圆援 猿摇 小干扰 砸晕粤 泽皂葬造造 蚤灶贼藻则枣藻则蚤灶早 砸晕粤，泽蚤砸晕粤） （ 技 术的应用 （ 默机 制。内 源 性 或 外 源 性 凿泽砸晕粤 凿燥怎遭造藻鄄泽贼则葬灶凿藻凿 砸晕粤蚤 是高度特异的在 皂砸晕粤 水平上的基因沉 细胞的特异性靶点提供了初步证据。

抗转移策略。就临床而言， 实现转移的早期预警监 测， 确定已有靶点在转移中作用的具体阶段， 加强靶

向药物的敏感性和特异性、 确定最佳剂量，， 将有助于 对高转移倾向的患者实施更有效的干预， 同时避免 目前， 通过单一的治疗措施难以达到抗肿瘤目的， 联 转移复发可能是今后研究的方向。 ［ 参 考 文 献］
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介导识别并靶向切割同源性靶 皂砸晕粤 分子， 在细胞 质内转录后水平高效、 特异性的调节和关闭基因表 达， 并通过指导基因组表观遗传修饰引起转录水平 的基因沉默， 因此成为后基因组时代功能基因组学 肿瘤研究中最重要的手段之一。体内体外实验证 实， 泽蚤砸晕粤 为基础的治疗可以用于敲除点突变激 以

砸晕粤， 凿泽砸晕粤） 在细胞内被切割成 圆员 耀 圆缘 灶贼 泽蚤砸晕粤，

。 对无转移倾向 的 患 者 过 度 治 疗 燥增藻则鄄皂藻凿蚤糟葬贼蚤燥灶） （ 合手术、 放化疗和抗转移药物来延缓或阻断肿瘤的

活的癌基因、 抑制血管生成及转移相关基因扩增、 表

［圆源］ 达， 对标准方案的放化疗具有增敏作用。再怎 等

人通过小鼠实验， 发现名为 造藻贼鄄苑 的 皂蚤砸晕粤 在乳腺 癌干细胞中表达极低， 通过病毒载体， 将人工合成蛋

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白精确导入肿瘤干细胞中， 恢复 造藻贼鄄苑 的表达， 发现 肿瘤干细胞在体外和体内的自我更新、 多向分化和 为 泽蚤砸晕粤 可成为针对乳腺癌干细胞的有效治疗手 成瘤能力等 干细胞特性” “ 均明显被抑制。由此认
［圆缘］ 段。匀葬造凿藻则 等 将能够促进卵巢癌细胞存活和转

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载进脂质体， 转染 猿 种卵巢癌细胞系接种至小鼠皮

移的局部黏着斑激酶 枣燥糟葬造 葬凿澡藻泽蚤燥灶 噪蚤灶葬泽藻， （ 云粤运） 转

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下， 发现接受了 云粤运 沉默脂质体的小鼠的肿瘤重量

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中国肿瘤生物治疗杂志， 圆园园愿 年 愿 月，（ 源） 员缘
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圆园园远， （ 员远） 源怨员远鄄源怨圆源援 员圆 ： ［ 收稿日期］ 圆园园愿 原 园远 原 园猿 摇 ［ 本文编辑］ 韩摇 丹 摇

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［ 修回日期］ 圆园园愿 原 园苑 原 园员 摇

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  本文关键词：恶性肿瘤的转移机制与治疗策略，由笔耕文化传播整理发布。