调节性T细胞与肝癌肝移植术后免疫调节、抗肿瘤免疫相关性研究

发布时间：2017-12-21 02:15

  本文关键词：调节性T细胞与肝癌肝移植术后免疫调节、抗肿瘤免疫相关性研究　出处：《中国人民解放军医学院》2015年硕士论文　论文类型：学位论文

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【摘要】：高水平表达的调节性T细胞(Regulatory T Cell, Treg)有助于肝移植(Liver Transplantation, LT)术后免疫耐受的诱导,对肝癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)肝移植术后患者,则可增加肿瘤复发风险和降低长期生存率,因而此类患者术后免疫耐受的诱导与肿瘤复发的预防互为矛盾。目前广泛应用的他克莫司(Tacrolimus, FK506)具有促进肿瘤复发的作用,而mTOR抑制剂西罗莫司(Sirolimus, SRL)可替代这一不良反应。面对肝移植术后高复发率的巨大压力,目前无公认防治策略,寻找可维持免疫抑制并同时抗肿瘤复发的联合治疗方案尤为重要。因而本研究以SRL为主的联合免疫治疗方案(Sirolimus Combined Therapeutic Regimen, SCTR)又称三联抗肿瘤疗法(Triple Anti-tumor Therapy, TATT)为干预措施,分析Treg对肝癌移植受者机体免疫调节和抗肿瘤免疫的作用,并进一步探讨此方案对HCC患者LT预后生存的价值。本研究论文分三部分进行讨论。第一部分：肝移植受者分类与Treg细胞亚群表达差异肝癌及肝癌移植术后复发患者体内FoxP3+Treg表达水平显著高于正常组(P0.05)。肝硬化肝移植患者术后FoxP3+Treg维持在接近正常水平(P0.05),而肝癌肝移植未复发及长期存活患者FoxP3+Treg维持在较低水平(P0.05),二者均未不增加排斥反应发生率；对肝癌肝移植患者术后FoxP3+Treg经历先降低至低谷水平,而后早期逐渐提升到较高水平(与正常及肝硬化移植受者无明显差异),6个月开始逐渐降低,至术后1年开始维持在与SCTR干预组长期存活相近水平(P0.05)；我们认为,在肝硬化肝移植患者术后较高水平的FoxP3+Treg(接近正常水平)有助于机体长期维持免疫抑制作用,同时对机体细胞免疫功能影响较小,并不增加排斥反应发生率；与之相比,SCTR方案干预可有效下调肝癌肝移植受者外周血FoxP3+Treg细胞的表达,在产生与之强度相当的免疫抑制同时,维持机体足够数量的CD8+T效应细胞发挥抗肿瘤细胞免疫功能,达到抗肿瘤复发的作用,因而我们认为这种较低水平的FoxP3+Treg有助于移植肝的长期生存同时又可降低肿瘤复发的风险。第二部分：模拟肝癌肝移植术后肿瘤复发特点的动物模型体内免疫调节与抗肿瘤免疫相关性分析以化学-诱癌法建立模拟肝癌肝移植术后复发的特点动物模型,实验结束后采外周血,处死各组大鼠,肉眼可见模型组肝脏颗粒状结节,最大者10mm, HE染色提示HCC,药物干预组病变明显减轻,以TATT组显著。模型对照组大鼠外周血FoxP3+Treg水平显著高于正常组及药物干预组(P0.05),TATT干预却可显著降低FoxP3+Treg的水平(P0.05)；各单药干预下,FoxP3Treg水平虽有所下降,组间无明显差异(P0.05)。肝脏和脾脏组织中,除模型对照组水平显著低于外周血水平(P0.05)外,其余各组变化与外周血基本一致。Treg抑制效应方面,外周血、肝脏和脾脏CD4+、CD8+T细胞的数量降低以模型对照组最显著(P0.05),TATT干预可显著增加CD4+、CD8+T的数量,接近正常水平(P0.05),显著高于各单药组和模型对照组(P0.05)；且与CD4+T、CD8+T和CD4+/CD8+T的表达负相关。在抗原提呈和识别方面,TATT可显著提高机体树突状细胞(Dendritic Cell, DCs)的表达水平,与模型对照组和单药干预组相比,差异具有统计学意义(P0.05),与体内FoxP3+Treg细胞表达相反。HCC相关指标方面,模型对照组大鼠AFP水平显著高于正常水平(P0.05),药物干预则可降低AFP的表达,以TATT组变化最为明显(P0.05)；模型组大鼠外周血VEGF水平显著升高(P0.05),且肝癌组织免疫组化染色VEGF表达显著增加(P0.05),TATT药物干预效果显著,VEGF表达显著低于正常水平、模型对照组和单药干预组(P0.05)。综上,在模拟免疫抑制环境下,TATT干预可显著抑制肝癌细胞的生长或癌变进程,可显著延长大鼠的死亡时间,降低死亡率(P0.05),认为TATT干预可能主要通过有效降低机体FoxP3+Treg表达并维持在较低状态,削弱对效应T细胞的直接和间接抑制作用,增加抗原提呈细胞CD11c+DCs的表达,抑制FoxP3+Treg的增殖,进一步增强机体效应T细胞对肿瘤抗原的提呈、识别,杀伤以及监视作用,发挥抑制癌细胞生长和增殖的作用。第三部分：SCTR方案在肝癌肝移植术后移植物长期生存中的价值研究回顾性队列研究发现,超UCSF标准肝癌肝移植受者接受SCTR方案治疗,随访至2015年03月分析发现,SCTR治疗可显著延长患者生存时间(1、3年总生存率和无瘤生存率100%vs.94.4%),延缓肿瘤复发,同时显著降低FoxP3+Treg细胞水平,并维持AFP在正常水平,提示SCTR/TATT方案可作为HCC患者LT术后肿瘤复发的防治有效选择；术后FoxP3+Treg异常升高,明显早于甲胎蛋白等指标的变化,有助于提示肿瘤的复发,提示术后早期检测FoxP3+Treg可作为监测肿瘤复发的独立指标之一
【学位授予单位】：中国人民解放军医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R735.7

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本文编号：1314295