新型微管蛋白抑制剂的研发和抗肿瘤机制研究
本文关键词：新型微管蛋白抑制剂的研发和抗肿瘤机制研究，由笔耕文化传播整理发布。
《南方医科大学》 2013年
新型微管蛋白抑制剂的研发和抗肿瘤机制研究
席菁乐
【摘要】：微管是构成细胞骨架的主要成分,存在于所有的真核细胞中,与其他蛋白共同组装成纺锤体、中心粒、鞭毛、神经管等多种结构。正常条件下,微管的聚合和解聚保持着动态平衡,因此细胞分裂高度可控,进展有序。这种不稳定的动力学特性使得微管在维持细胞形态、细胞迁移、细胞有丝分裂、胞内物质的输送及信号传导等细胞关键生物学过程中具有重要调节功能。微管在细胞分裂前期聚合成为纺锤体,而纺锤体在细胞有丝分裂过程中牵引染色体向两极移动进入至两个子细胞中,从而完成细胞增殖。由于微管在细胞有丝分裂过程中承担的重要作用,微管蛋白逐渐成为医药工作者研究与开发抗癌药物的重要靶点之一,而以微管蛋白为靶点的微管蛋白抑制剂也已成为临床证实有效的抗肿瘤药物。该类抑制剂的作用机制是在快速分裂的肿瘤细胞中,通过抑制微管蛋白的聚合或者促进微管蛋白的聚合而干扰细胞的有丝分裂过程,使细胞有丝分裂中断,停滞于M期,从而导致肿瘤细胞发生凋亡,发挥抗肿瘤作用。 根据作用机制的不同,微管蛋白抑制剂可分为两大类：①抑制微管蛋白聚合的微管蛋白解聚剂,如秋水仙碱类和长春碱类化合物；②促进微管蛋白聚合的微管蛋白聚合剂,如紫杉醇及其类似物,埃博霉素及其类似物。根据微管蛋白抑制剂在微管蛋白上的作用位点的不同,微管蛋白抑制剂又可分为3种类型：①作用于秋水仙碱位点的微管蛋白抑制剂；②作用于长春碱位点的微管蛋白抑制剂；③作用于紫杉醇位点的微管蛋白抑制剂。目前,长春碱和紫杉醇位点微管蛋白抑制剂类药物已在肿瘤临床治疗方面占据了重要地位,紫杉醇更是已成为肺癌、乳腺癌和卵巢癌的重要一线治疗药物。然而,和其他抗肿瘤药物一样,难以耐受的副作用及用药后耐药性的出现限制了微管蛋白抑制剂的临床使用。因此,开发新型的具有更强活性、更低毒性、并且对多药耐药肿瘤细胞更有效的新型微管蛋白抑制剂具有很大的应用前景。 HA14-1是本博士论文作者的导师之一Ziwei Huang教授等研发的小分子化合物,是世界上第一例报道的Bcl-2抑制剂,能够强有力地诱导乳腺、结直肠癌、肾癌、宫颈癌、脑胶质瘤、白血病等多种肿瘤细胞系发生凋亡。在后续的研究中,我们发现HA14-1不仅能够通过诱导活性氧(ROS)产生、细胞色素C释放、半胱天冬酶Caspase-9/-3活化这一信号途径而诱导凋亡,在其药物浓度大于10μM时,还可以作用于微管蛋白秋水仙碱位点抑制微管蛋白聚合。我们将HA14-1作为母体药物对其进行结构改构,设计并合成了一系列新型HA14-1类似物(2-amino-4-phenyl-4H-chromene-3-carboxylate analogs),命名为mHA1-19,并对其中抗肿瘤活性较强的mHA1,6,11进行了后续的生物学评价和抗肿瘤机制研究。这些新型化合物表现出更强的抗肿瘤活性和更好的稳定性。肿瘤细胞在接受药物处理后逐渐出现包括细胞变长、不对称及出现长伪足等细胞形态学改变,与HA14-1处理细胞后迅速表现出细胞缩小、核固缩、凋亡小体出现等细胞凋亡的典型改变截然不同。这些现象均提示这一系列HA14-1类似物有着不同于母体药物HA14-1的肿瘤细胞杀伤机制,维持细胞正常形态的微管蛋白极有可能是其主要作用靶点。虽然秋水仙碱类药物因为毒性较大目前还暂未用于肿瘤治疗,但秋水仙碱位点作为一个很有前景的肿瘤药物靶标一直备受关注,目前已有多个化合物进入了临床研究。研究及阐明这一系列mHA类似物的作用靶点及其抗肿瘤机制,将推动新型、高效的秋水仙碱位点抑制剂的设计和开发,具有重要意义。 方法： 1.化合物合成： 该系列化合物总的合成路径为采用苯甲醛、酚类似物和氰乙酸乙酯这三种组分和哌啶进行一步化反应合成。化合物合成后均经过核磁共振氢谱和质谱验证。 (1)mHAl的制备 3-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛(0.49g,0.002mol)、3-二甲氨基苯酚(0.27g,0.002mol)、氰乙酸乙酯(0.21mL,0.002mol)和哌啶(0.4mL,0.004mol)溶于15ml无水乙醇,室温下搅拌4小时。加入80ml二氯甲烷稀释后用水清洗,硫酸钠干燥化合物,过滤除去硫酸钠,蒸发干燥溶剂。使用色谱分析法(己烷/二氯甲烷)提纯粗制品,得到0.6g mHAl,收益率63%。 (2)mHA6的制备 采用3-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛、1-萘酚和氰乙酸乙酯作为原料,后续步骤同上,得到0.45g mHA6,收益率46%。 (3)mHA11的制备 采用3-氯苯甲醛、3-二甲氨基苯酚和氰乙酸乙酯作为原料,后续步骤同上,得到0.32g mHA11,收益率43%。 2.细胞培养 人白血病细胞HL-60/Bcl-2(pZip-Bcl-2质粒稳定转染)惠赠于Dr. Kapil N. Bhalla(迈阿密大学医学院,佛罗里达州,美国)。细胞培养条件为RPMI1640培养基,10%胎牛血清,2mM谷氨酰胺,100U/ml青霉素,100μg/ml链霉素,5%二氧化碳,37℃。 3.小鼠骨髓细胞收集 小鼠骨髓细胞样本来采样于年龄为3月的C57BL/6雌性小鼠(Charles River Labs)。CO2吸入法处死小鼠,分离取出小鼠的胫骨和股骨,注射器吸取RPMI1640培养基反复冲洗胫骨和股骨,将骨腔内骨髓细胞冲洗出来,采用淋巴细胞分离法获得小鼠骨髓细胞,接种于96孔细胞培养板中,每孔1×105细胞。 4.人正常骨髓细胞样本收集 在通过伦理委员会审查及获得患者知情同意后,取得3例人正常骨髓细胞样本。样本均来自弥漫大B细胞淋巴瘤患者,已通过病理证实为正常骨髓。按骨髓穿刺术操作规范进行操作取得人体骨髓样本,将肝素化的骨髓细胞用RPMI-1640培养基稀释后,采用淋巴细胞分离法获得人体骨髓细胞,接种于96孔细胞培养板中,每孔1X105细胞。 5. CellTiter-Blue法测定细胞活力 HL-60/Bcl-2细胞或小鼠骨髓细胞接种于96孔板,分别接受不同浓度的mHAs药物处理,温箱孵育72小时后,采用CellTiter-Blue细胞活力检测试剂盒按照使用说明测定细胞活力。 6. Cell Count Kit-8(CCK-8)法测定细胞活力 人骨髓细胞接种于96孔板,24小时后分别接受不同浓度的mHAs药物处理,温箱孵育72小时后,采用CCK-8细胞活力检测试剂盒测定细胞活力。 7.细胞集落形成实验 细胞接受不同浓度的mHAs药物及DMSO对照处理24小时后,收集细胞,新鲜培养基稀释后与甲基纤维素半固体培养基混合均匀,接入培养皿使每个培养皿内细胞数目为200,体积为2ml。37℃,5%二氧化碳及饱和湿度的培养箱内孵育10-14天后倒置显微镜下计数细胞克隆数并计算细胞克隆形成率。 8.细胞形态学检测 1μM mHAs处理细胞24小时,倒置显微镜下观察细胞形态改变并拍照。 9.计算机分子模型 采用微管和DAMA-秋水仙碱复合物中的微管晶体结构(PDB:1SA0)作为模板,采用Autodock4程序来预测微管与配体mHAl,6,11的结合模型。 10.秋水仙碱-微管蛋白竞争结合试验 1μM放射性标记的[3H]秋水仙碱,1%DMSO和不同浓度的待测药物均溶于50μl G-PEM缓冲液中,与1μM微管蛋白共同孵育1小时,经DEAE-纤维素柱层析,采用液体闪烁法(Perkin-Elmer)测定滤液中放射性强度。使用GraphPad Prism对数据进行非线性回归分析。 11.微管蛋白聚合实验 按照试剂盒生产公司提供的说明书进行,将微管蛋白溶于G-PEM缓冲液中,得到浓度为3mg/ml的微管蛋白溶液,加入预先加入50μl待测药物溶液的96孔板内,50μl/孔,使用Synergy2酶标仪测定吸光度(360nm/420nm),每分钟一次,共测定1小时。 12.免疫荧光染色 人肺癌细胞CRL5908经1μMmHAl,6,11处理24h后,4%多聚甲醛4℃固定30分钟,0.1%Triton X-100透膜处理15min,2%BSA封闭处理30min,1:2000抗-α-微管蛋白单克隆抗体和7：1000罗丹明-鬼笔环肽标记的抗肌动蛋白抗体避光处理细胞1h,1：200抗鼠IgG二抗避光处理30min,1μg/ml DAPI处理1min。免疫荧光显微镜下观察和拍照。 13.细胞周期测定 1X106HL-60/Bcl-2细胞分别接受1,3,5μM mHAs药物处理24h。收集细胞,PBS清洗2次,重悬于100μlPBS和1ml75%预冷乙醇内,-20℃过夜保存。测定当天离心细胞,移去上清,加入500μl PI染色液(含80μg/mL碘化丙啶,100μg/mL核糖核酸酶A,1%曲拉通),避光孵育至少半小时后流式细胞仪检测,FlowJo7.5软件分析。 14.DNA碎片分析方法测定细胞凋亡 1X106HL-60/Bcl-2细胞分别接受不同药物处理：DMSO对照、阳性对照0.1μM和1μM秋水仙碱,1μM和5μM mHAl,6,11,温箱孵育24h,按照试剂盒生产公司提供的说明书进行提取每个处理组DNA, DNA经2%琼脂糖凝胶电泳,EB显色照相。 结果： 1.mHA系列化合物细胞毒性测定：测定mHAl-19对人白血病细胞HL-60/Bcl-2的细胞毒性并计算其IC50,结果显示该系列化合物中mHA1,6,11具有较强的抗肿瘤活性,选择这3种化合物进行后续的生物学评价和抗肿瘤机制研究。 2.mHA系列化合物构效分析：对该系列化合物进行构效分析,发现C6位点上连接二甲氨基与苯基对化合物活性的影响类似但优于羟基,羟基优于氨基；mHA7,15,17活性均很差,提示C7位点添加任何基团均会降低化合物的活性。 3. mHAl,6,11抗肿瘤活性明显强于其母体药物HA14-1：分别用不同浓度的HA14-1和mHA1,6,11处理人白血病HL-60/Bcl-2细胞,24h或72h后测定细胞活力,结果显示mHAl,6,11的ICso均小于1μM,而HA14-1的ICso为9.394±0.18μM, mHAl,6,11抗肿瘤活性明显强于其母体药物HA14-1。 4. mHAl,6,11对人白血病细胞具有较强细胞毒性,但对正常小鼠骨髓细胞毒性较低：分别对人白血病HL-60/Bcl-2细胞及正常小鼠骨髓细胞进行相同浓度的mHAl,6,11药物处理,72h后分别测定细胞活力。结果显示1μMmHAl,6,11可以杀死约一半的肿瘤细胞,而1μM药物处理对正常小鼠骨髓细胞几乎无影响。 5. mHAl,6,11对人正常骨髓细胞几乎无毒性：采集人正常骨髓细胞进行不同浓度的mHAl,6,11药物处理,72h后分别测定细胞活力。结果显示3μM mHAs可杀死几乎全部的恶性HL-60/Bcl-2细胞,而同样处理对人正常骨髓细胞几乎毫无影响。 6.阳性对照药物秋水仙碱对正常小鼠骨髓细胞毒性较大：采用秋水仙碱位点代表药物秋水仙碱作为阳性对照,对人白血病HL-60/Bcl-2细胞及正常小鼠骨髓细胞进行相同浓度药物处理,72h后分别测定细胞活力,结果显示秋水仙碱对肿瘤细胞及正常骨髓细胞均有较强的细胞毒性,尽管其IC50值在人白血病细胞中仅为33.5±3.5nM,但药物浓度在25nM时即可杀伤约30%的正常骨髓细胞。 7.mHA1,6,11可诱导肿瘤细胞丧失克隆形成能力：人白血病HL-60/Bcl-2细胞在接受药物处理后培养10～14d后计数克隆形成数,计算所得IC50值低于细胞毒性试验,提示药物处理不仅能在72h内迅速杀死肿瘤细胞,并可引起部分细胞丧失增殖能力及克隆形成能力。 8.mHA1,6,11引起肿瘤细胞产生特殊形态改变：mHA1,6,11可引起肿瘤细胞产生特殊形态改变。人白血病HL-60/Bcl-2细胞由悬浮细胞典型的球体变为不规则形、细胞变长及出现长伪足；人肺癌CRL5908细胞则由贴壁细胞典型的梭状变为多边形或类圆形。 9.计算机模拟对接研究显示mHA1,6,11可结合于微管蛋白上的秋水仙碱位点：计算机模拟对接研究采用DAMA-秋水仙碱晶体结构作为模板,模拟计算结果显示mHA1,6,11与秋水仙碱均可结合于微管蛋白上的相同位点-秋水仙碱位点,mHA1,6和秋水仙碱结合模式相似而mHA11结合模式略有不同。 10.秋水仙碱-微管蛋白竞争结合试验证实了mHA1,6,11可与秋水仙碱竞争结合位点：秋水仙碱-微管蛋白竞争结合试验显示mHA1,6,11可与放射性标记的秋水仙碱竞争结合位点,抑制其与微管蛋白结合,其作用呈剂量依赖性方式。 11.微管蛋白聚合实验显示mHA1,6,11和秋水仙碱均可抑制微管蛋白聚合,紫杉醇可促进微管蛋白聚合：微管蛋白聚合实验显示紫杉醇可促进微管蛋白聚合,mHA1,6,11和秋水仙碱均可抑制微管蛋白聚合,证实mHA1,6,11具有强效的抗微管聚合作用。 12.免疫荧光染色实验证实mHA1,6,11可降低细胞内微管含量并破坏其网状分布：人肺癌CRL5908细胞接受1μMmHA1,6,11处理24h后行免疫荧光检测,显示胞浆内沿细胞长轴密集分布的微管变为弥散分布,且荧光强度明显降低,提示细胞内微管含量减少。 13.mHAl,6,11可诱导肿瘤细胞发生G2/M细胞周期阻滞：人白血病HL-60/Bcl-2细胞在接受1μM mHA1,6,11药物处理24h后经流式细胞仪检测证实细胞发生特异性G2/M细胞周期阻滞。 14.DNA碎片分析证实mHA1,6,11可诱导肿瘤细胞发生凋亡：mHA1,6,11及秋水仙碱处理人白血病HL-60/Bcl-2细胞24h后行DNA碎片分析,出现明显的凋亡条带,证实秋水仙碱及mHAl,6,11均可诱导人白血病HL-60/Bcl-2细胞发生凋亡。 结论： 1.本研究获得了一系列HA14-1类似物并证实其为具有高效抗肿瘤活性的微管蛋白抑制剂。 2.对该系列化合物的构效分析发现C6位点上连接二甲氨基与苯基类似但均优于羟基,羟基优于氨基；C7位点上不宜连接任何侧链,为日后继续研发新型微管蛋白抑制剂提供了设计思路。 3.本研究结果证明了mHA1,6,11具有较强的肿瘤细胞杀伤作用,其IC50为纳摩尔级别,大大优于其母体药物HA14-1,而且对正常细胞毒性较小,具有进一步研发成药的可能性。 4.计算机模拟对接研究及秋水仙碱-微管蛋白竞争结合实验证实mHA1,6,11均结合于微管蛋白上的秋水仙碱位点并可与秋水仙碱竞争结合位点,为作用于秋水仙碱位点的新型微管蛋白抑制剂。 5.微管蛋白聚合实验进一步证实mHAl,6,11与紫杉醇作用方式相反,与秋水仙碱作用方式一致,为促微管蛋白解聚剂。 6.免疫荧光染色实验显示mHAl,6,11可降低细胞内微管数量及破坏胞浆内正常微管网状结构。 7.流式细胞仪细胞周期检测及DNA碎片分析实验证实mHAl,6,11通过阻滞肿瘤细胞于G2/M期而诱导细胞发生凋亡。 8.本研究结果初步探明了该系列化合物杀伤肿瘤细胞的作用机制：通过作用于微管蛋白,抑制微管蛋白聚合,从而影响纺锤体形成,使肿瘤细胞停滞于G2/M细胞周期,不能完成正常的有丝分裂,从而发生凋亡。
【关键词】：
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R73-36
【目录】：
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3 林红梅;β微管蛋白在癫痫患者脑脊液及血清中的改变[D];重庆医科大学;2012年
4 李明兰;βⅢ-微管蛋白在耐药性卵巢癌中的表达及其临床价值的探讨[D];兰州大学;2009年
5 韩超;若干鬼臼类化合物与微管蛋白相互作用的分子动力学研究[D];兰州大学;2013年
6 李春雷;基于微管蛋白抗肿瘤活性物质靶向筛选模型的建立及应用[D];昆明医学院;2007年
7 何玉琴;天然植物药物IHA-01对微管的作用及其机制研究[D];昆明医科大学;2013年
8 王萧慧;游仆虫的包囊现象和微管蛋白基因表达的研究[D];华东师范大学;2014年
9 董月辉;新型苯并磺内酰胺类微管蛋白抑制剂的设计、合成及活性研究[D];山东大学;2008年
10 王文娜;新型苯并咪唑类微管蛋白抑制剂的设计、合成及活性研究[D];吉林大学;2014年
本文关键词：新型微管蛋白抑制剂的研发和抗肿瘤机制研究，由笔耕文化传播整理发布。
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