miR-196a2 rs11614913单核苷酸多态性在胃癌遗传易感性、预后以及化疗敏感性中的作用探讨

发布时间：2018-02-15 10:54

本文关键词： 胃癌 miR-196a2 rs11614913基因多态性在遗传易感性化疗敏感性　出处：《苏州大学》2015年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：胃癌(gastric cancer,GC)是最常见的恶性消化系统肿瘤之一,在世界范围内,每年正以将近100万新发病例的速度增长,在全球恶性肿瘤的发病率中位于第四位,据世界卫生组织(WTO)统计,每年大约有70多万人死于胃癌或者胃癌相关疾病,居常见肿瘤死因的第二位。根据地理位置划分,胃癌主要发生于亚洲、非洲以及南美洲等发展中国家。以亚洲国家为例,中日韩三个国家,每年的新发胃癌病例数大约占全球胃癌总发病数的2/3多。其中,我国作为世界上人口最多的国家,每年新发胃癌病例数大约占全球胃癌总数的1/2,是仅低于肺癌的第二大致死性恶性肿瘤。虽然近年来随着手术方法的改进以及放化疗等技术手段的应用,胃癌的死亡率有一定程度的下降,但是胃癌的五年生存率仍然偏低。大量的流行病学已经证实,胃癌的发生是多因素、多阶段、多基因共同作用的复杂疾病,越来越多的研究也表明,环境暴露因素、遗传因素对胃癌的发生发展以及预后和化疗敏感性都起到至关重要的作用。处于相同环境暴露的不同个体往往只有一小部分人罹患胃癌,且患病后其预后及对化疗的敏感性也有显著的不同,这些结果都提示我们人群对胃癌可能存在个体易感性及预后的差异。随着人类基因组计划的进行,大量的研究已经发现基因关键位置的遗传变异将会对基因的结构、表达以及分子调控功能产生重要的影响,进一步导致机体部分生物学调控功能的改变。单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)是最常见的基因遗传变异。大量研究结果表明,基因遗传变异(genetic variation)决定了个体罹患肿瘤的遗传易感性,SNPs能够通过改变基因结构或表达量,从而影响基因对机体的调控作用。药物化疗是胃癌抗肿瘤治疗的重要手段,氟尿嘧啶类和铂类药物是胃癌化疗的常规用药,但相同药物对不同患者往往产生不同的疗效,这些现象提示我们不同个体对肿瘤化疗药物的疗效也不尽相同,其中化疗相关的基因多态性也许发挥重要作用。MiRNAs(microRNAs,微小RNA)主要是指一类长度为18~23个核苷酸的进化上保守的非编码小rna分子。它们可参与包括细胞增殖、细胞发育、分化、凋亡及肿瘤的发生发展,行使多种重要的生物学功能。许多研究已经表明,单个或多个snps间的联合效应与肿瘤发生发展及预后显著相关,并且可能存在重要的基因-基因、环境-基因交互作用。但其确切的机制并未完全阐明。早在2008年,hu等人发现位于mir-196a2上的rs11614913位点可以影响mirna从pre-mirna到成熟mirna的过程,同时证实该位点与肺癌的发生发展密切相关。但是mir-196a2上的rs11614913基因遗传变异在胃癌中的研究甚少。近来的研究表明,异常表达的mirnas与胃癌的发生发展都具有密切的联系:当pri-mirnas(primarymirnas,初级mirnas)上存在重要的功能学snps,可能会影响pre-mirnas(precursormirnas,前体mirnas)的生成过程,进而导致成熟mirnas的结构或者表达水平异常;成熟的mirnas生成过程需要多个关键调控基因的参与(如dicer、drosha等基因)。如我们所知,mirnas发挥调控作用是通过与基因3’utr(3'untranslateregion,非翻译区)结合引起靶基因mrna降解或抑制其翻译,进而参与胃癌的发生发展。因此,当snps位于成熟mirnas上,可直接影响mirnas对靶基因的调控作用,进一步可能导致胃癌的发生,以及预后和对药物敏感性的差异。虽然已有研究发现mir-196a2rs11614913与许多肿瘤的易感性显著关联,但是其与胃癌的遗传易感性还有待探讨。本研究拟通过系统探讨mir-196a2上的rs11614913位点遗传变异在胃癌发病风险中的作用及其对胃癌患者预后的影响,并且探讨其与胃癌患者化疗敏感性的关系。为以后的临床医疗实践提供理论依据。第一部分mir-196a2rs11614913基因遗传变异与胃癌发生发展的关联性研究近年来,随着mirnas逐渐为人们所了解,其在肿瘤的发生发展中起着重要作用逐渐被揭示出来。本研究旨在通过分子流行病学病例-对照研究探讨其可能的生物学关联。mir196a2rs11614913(tc)的多态性已被报道与各种癌症的发展和进展有关。在本项研究中,我们的目的是探索mir196a2rs11614913多态性与胃癌中国人群的遗传易感性的关联。本研究采用包括1689例胃癌病例与1946例健康对照的两阶段分子流行病学病例-对照研究方法分析候选snps与胃癌发病风险之间的关联性,其中一阶段研究包括749例病例和900例对照,二阶段研究中包括940例病例和1046例对照。结果我们发现单核苷酸变异rs11614913 CC无论是发现队列还是验证队列相对于CT/TT基因型都能显著降低中国人群罹患胃癌的风险(发现队列:调整的odds ratio(OR)=0.78,95%confidence interval(CI)=0.62-0.99;验证队列0.64,0.52-0.80)。我们的研究结果证明miR-196a2 rs11614913与中国人群的胃癌发病风险显著相关,其也许是一个重要的胃癌易感生物标志物,对于提高胃癌的早诊早治具有重要的意义。第二部分miR-196a2 rs11614913基因遗传变异与胃癌预后及化疗敏感性的关联性研究在本项研究的第一部分,我们发现miR-196a2 rs11614913遗传多态性与胃癌的易感性显著相关,但是其与胃癌患者的术后生存及化疗敏感性是否存在着关联还有待大样本人群的进一步验证。本部分研究采用回顾性的队列研究设计,探讨miR-196a2 rs11614913与胃癌预后及化疗敏感性之间的关系。本研究回顾收集江苏省宜兴市人民医院及宜兴市肿瘤医院就诊和接受手术治疗的新发胃癌患者,均经组织病理学确诊,无性别、年龄及病理类型的限制,共收集病例1022例。随访五年后,共有940例样本可以纳入研究,进行下一步的临床研究。我们发现携带CC基因型的个体相比于CT/TT的患者有一个更好的预后(HR=0.72,95%CI=0.55-0.95),并且相对于贲门癌患者,携带CC基因型的非贲门癌个体有更好的预后(非贲门癌:HR=0.57,95%CI=0.40-0.83;贲门癌:HR=1.00,95%CI=0.65-1.53)。但是,我们没有发现miR-196a2 rs11614913与胃癌化疗敏感性之间的关系。本项研究提示我们miR-196a2 rs11614913也许是一个预测胃癌患者预后的敏感指标,但是其与胃癌化疗敏感性之间的关系有待大样本的进一步验证。
[Abstract]:Gastric cancer ( GC ) is one of the most common malignant digestive system tumors . In 2008 , hu et al . found that the rs11614913 locus on mir - 196a2 can affect the development of mirna from pre - mirna to mature mirna . In this study , we have found that mir - 196a2rs11614913 is associated with the development and progression of gastric cancer . We found that miR - 196a2 rs11614913 is associated with the prognosis of gastric cancer and the sensitivity of chemotherapy . We find that miR - 196a2 rs11614913 has a better prognosis than that of gastric cancer .

【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R735.2

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