超声预测葡萄胎恶变及恶变后化疗疗效价值的研究

发布时间：2018-03-02 16:26

本文选题：完全性葡萄胎　切入点：葡萄胎后滋养细胞肿瘤　出处：《浙江大学》2015年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：背景亚洲是葡萄胎的高发区域,1000名孕妇中约3.8～13例为葡萄胎妊娠,是欧美国家的7-10倍(0.5～1.84/1000)。在中国,葡萄胎的发生率约为5.0/1000。葡萄胎虽然是一类良性妊娠滋养细胞疾病,但具有一定的恶变率,尤其是完全性葡萄胎(Complete hydatidiform mole, CHM),约15%CHM在清宫后发展成为滋养细胞肿瘤(Gestational trophoblastic neoplasia, GTN),其恶变率是流产、足月产和终止妊娠的2000倍。但是至今,葡萄胎恶变的病因学尚不清楚,就现在的医疗水平,我们无法在葡萄胎阶段预知患者今后是否会发生恶变。因而临床上只能采用对所有患者在清宫后进行为期2年血hCG和影像学随访,以期早期发现恶变,给予及时的治疗,这也是2000年FIGO推荐的随访方案。但是对于大多数的患者来说,2年的密集随访给患者带来不便和心理压力,也增加了社会医疗资源的负担。而对于依从性差的患者,由于缺少集中的医疗力量对其进行监管,易导致疾病未被及时发现,延误治疗。因而,寻求预测葡萄胎恶变的方法是目前渴望解决的问题,其重要意义在于根据不同的恶变风险,对患者进行分层管理,对高危倾向患者进行宣教和密集的随访,及时进行必要干预,降低并发症和死亡率,而对于低危倾向患者缩短随访期。当葡萄胎进展为GTN后,以及少数非葡萄胎后GTN,又会遇到化疗方案选择的难题。GTN是对化疗药物高度敏感的恶性肿瘤,也是迄今少数可通过化疗而达到治愈的恶性肿瘤之一。其中低危型GTN治愈率将近100%,因而对其治疗方案的选择更需要考虑患者的生活质量,一般首先选择低毒的甲氨蝶呤(MTX)单一化疗药物作为初次化疗。但是约有30%的低危型GTN患者对MTX不敏感,在数个疗程化疗后发现耐药而更换成其它药物。无效的MTX治疗增加了化疗疗程数,使机体积累了更多的化疗药物的毒副作用。如何在MTX治疗前预测MTX治疗的有效性、选择合适的化疗方案、避免无效化疗造成的不良后果也是临床需要解决的问题之一滋养细胞对血管壁的侵蚀是GTN疾病的发生基础,形成病灶内的血管血流改变,肿瘤内血管改变的程度是肿瘤评估的重要方面,但因GTN缺乏离体组织的病理学检查,在体血管检测成为评估GTN疾病血管生成的主要方法。在现代医学中,高时间和空间分辨率超声是在体实时血流检测的重要手段。随着医疗仪器技术的革新,目前彩色多普勒血流成像(Color Doppler Flow Imaging, CDFI)技术已可显示在体毫米级水平的血管内血流信号,而频谱多普勒(Spectral Doppler)技术进一步量化了血管血流动力学指标(Hemodynamic parameters)同时二维灰阶超声提供了器官组织大小、解剖定位和回声性质的准确信息。在临床诊疗实践中,超声在滋养细胞疾病诊断、病灶大小测量和GTN化疗疗效评估等方面得到广泛应用,实现葡萄胎和GTN疾病的早期诊断,为治疗赢得了主动性,提高了治愈率,大大降低了并发症的发生率。因而超声的价值得到了一致的公认,成为疾病首选的影像学方法之一。本研究应用超声技术,对葡萄胎清宫期前后和GTN化疗前子宫和卵巢形态、大小和血流的测量,试图探讨超声参数预测葡萄胎清官术后恶变和恶变后化疗疗效的价值,以期达到对患者的分层管理、个体化施治的目的,同时也是超声在滋养细胞疾病诊治应用的进一步拓宽。研究分为二个部分,第一部分对CHM清宫前后的超声图像进行分析,探讨在葡萄胎期间是否存在预测葡萄胎恶变的超声参数；第二部分对于发生恶变的低危型GTN患者在MTX化疗前进行超声检查,着重于血管血流的检测,与最终化疗疗效相对比,寻求可用来预测化疗疗效的超声学指标。第一部分完全性葡萄胎清官前后超声参数预测其恶变价值的研究目的：通过较大的样本,建立预测完全性葡萄胎恶变的数学回归模型,探讨多个因素、特别是超声相关指标是否能够在葡萄胎清宫阶段正确预测CHM的恶变。方法：选择在2005年1月至2012年8月在浙江大学医学院附属妇产科医院诊治的资料完整的CHM346例作为研究对象,记录年龄、妊娠时间、清宫前血hCG值、细胞增生、清官前超声表现(子宫和宫腔内容物的长径、横径、前后径和体积,卵巢囊肿、子宫肌层彩色多普勒显影)和清宫后超声表现(卵巢囊肿、子宫肌层彩色多普勒显影),以及随访的预后结果。将各个参数纳入模型建设。所得模型进一步用2012年9月之后的前瞻性葡萄胎患者进行验证。全部资料经SPSS19.0和R3.1.1软件包处理。结果： 1妊娠时间与葡萄胎超声图像和临床病理特征有相关性,本研究各组(训练组vs验证组,恶变组vs未恶变组)之间超声检查时间无统计学差异,因而本研究各组的超声检查建立在相似的妊娠时间上,研究结果的组间差异并非来源于妊娠时间的影响。 2葡萄胎恶变相关因素的单因素分析显示：总体上,清宫前血hCG值、子宫和宫腔内容物大小(长径、横径、前后径和体积)、清官前和清官后子宫肌层血流丰富灶在恶变组和未恶变组之间有统计学差异(p0.05),但是在妊娠时间分布图上,参数在部分时间点的95%可信区间有交集。 3葡萄胎恶变相关因素的多因素分析显示：清宫前血hCG值和清宫后子宫肌层血流丰富灶在恶变组和未恶变组之间有统计学差异,其危险性分别为9.62和73.78。 4建立预测CHM恶变的数学模型,其最大ROC曲线下面积为0.846(p0.05)当模型取值0.146,其敏感性71.6%、特异性87.5%,可作为预测阈值,当大于0.146时预判为恶变。 Log(p恶变/p未恶变)=-2.23+4.39e-7×清宫前血hCG值+4.11e-5×清宫前子宫体积+2.30×清宫后子宫肌层血流丰富灶 5验证组对预测模型的检验结果为：阳性预测值80.0%、阴性预测值92.0%、敏感性85.7%、特异性88.5%、阳性似然比7.45、阴性似然比0.16、准确性87.9%。结论：基于完全性葡萄胎清宫前后的超声检查和清宫前血hCG值而建立的预测葡萄胎恶变的数学模型,作为一项简单、便宜、无创伤的方法在葡萄胎清宫期间预测疾病预后,具有较好的准确性第二部分低危型GTN患者MTX化疗前子官动脉血流动力学参数检测预测化疗疗效价值的初步研究目的：探讨GTN子宫动脉特征及形成原因。同时结合临床特征,与最终化疗疗效的相比对,探讨治疗前子宫动脉血流动力学参数预测MTX化疗有效性的价值。方法：前瞻性收集2012年9月至2015年3月在浙江大学医学院附属妇产科医院符合条件的58例低危型GTN患者作为研究对象,所有患者初次治疗均使用MTX单药化疗。在治疗前进行盆腔超声检查,观察子宫有无病灶及病灶大小、测量双侧子宫动脉血流动力学参数(PS、ED、TAmax、TAmean、S/D、PI和RI),对存在子宫病灶的患者加测病灶内血管血流动力学参数。分析各参数与MTX化疗疗效之间的关系。结果： 1GTN子宫动脉血流动力学改变的原因是子宫病灶的存在和病灶内血管血流的改变,且其各参数(ED、TAmax、TAmean、S/D、PI和RI)与官壁病灶内血管对应血流动力学参数呈显著性正相关(p0.05),PS值趋于正相关(p=0.057)。 2子宫病灶内血管血流动力学测量值具有不均质性,同一患者不同取样点各参数最大测量值与最小测量值差值达1.10～27.52倍。而子宫动脉血流动力学测量值较子宫病灶内血管测量值稳定,且能反映病灶内血管血流特征。 3对于无子宫病灶的低危型GTN患者,单因素分析结果显示临床特征、化疗前子官动脉血流动力学等超声参数与MTX化疗有效性均无显著相关性(p0.05)。 4对于存在子宫病灶的低危型GTN患者,单因素分析结果显示化疗前血hCG值、FIGO预后评分、子宫动脉血流动力学PS、 ED、TAmax、TAmean的最大值和MTX化疗敏感性相关(p0.05),多因素分析结果显示子宫动脉血流动力TAmean和PS、TAmax最大值是影响MTX化疗疗效的独立相关因素。三者之中TAmean预测效能最大,ROC曲线下面积0.720,当TAmean取值19.16cm/s时,其敏感性75.0%、特异性63.2%。结论 1化疗前子宫动脉血流动力学PS、TAmax、TAmean值可作为预测有子宫病灶的低危GTN患者MTX疗效的指标。 2GTN患者子宫动脉血流动力学的变化是由于子宫病灶内血管血流的改变,并和病灶内血管血流动力学各参数呈对应关系,可用于间接评估子宫病灶内血管血流状态,并克服病灶内血管血流动力学参数测量的不均质性。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R737.33

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