小细胞肺癌的综合治疗及预后因素研究

发布时间：2018-03-03 00:06

  本文选题：小细胞肺癌　切入点：化疗　出处：《北京协和医学院》2015年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：第一部分局限期小细胞肺癌放化综合治疗疗效及临床预后因素分析研究目的：探讨TNM分期对局限期小细胞肺癌预后的影响,以及放化综合治疗的疗效和影响预后的因素,材料与方法：回顾分析我院1996～2006年收治的437例局限期小细胞肺癌患者,按照AJCC 7th TNM分期进行重新分期,采用Kaplan-Meirer法分析总生存率,Log-rank检验对TNM分期行单因素分析,卡方检验对比率。对其中行放疗联合化疗综合治疗的335例局限期小细胞肺癌患者采用Kaplan-Meirer法分析总生存率,Log-rank检验对临床因素行单因素分析、Cox模型行多因素分析。研究结果：全组患者中位随访时间64月(5～189月),中位生存时间26.2月,中位无进展生存时间13.7月,1年、2年、5年总生存率分别为86%、52.7%、29.7%。Log-rank分析中TNM分期(P0.001)对预后有显著影响。TNM各分期间总体预后差异明显,Ⅰ期和Ⅱ期生存时间差别接近统计学意义(P=0.069)、其余Ⅱ期和ⅢA期(P0.001)、ⅢA期和ⅢB期(P0.001)预后均有显著差异。单独N分期(P0.001)可较好的区分预后,相邻期别间N1和N2(P0.001)间具显著差异,N0和N1(P=0.061)、N2和N3(P=0.089)间差异接近具有统计学意义。TNM分期可在一定程度上影响无进展生存,但相邻期别间无明显差异。Ⅰ期、Ⅱ、ⅢA期、ⅢB期累计脑转移率分别为17.3%、28.6%、33.3%、35.8%,差异接近有统计学意义(P=0.072),Ⅰ期中病理分期Ⅰ期、临床Ⅰ期患者累积脑转移率分别为12.8%、30.8%。放化疗综合治疗组中位生存期23.8月,中位无进展生存期12.5月,2年、3年、5年总生存率分别为47.3%、32.9%、22.9%。综合治疗急性毒性：≥3级骨髓抑制发生率37%(包含化疗),≥3级胃肠道反应发生率14.9%(包含化疗),≥2级放射性食管炎38.8%,有症状的放射性肺炎发生率11.2%。临床预后因素的单因素分析,KPS评分(p=0.005)、吸烟(p=0.02)、LDH (p=0.043)升高对放化综合治疗患者的预后有显著影响,体重减轻有显著影响预后趋势(p=0.068)。多因素分析显示KPS评分(p=0.011)、体重减轻(p=0.048)是预后的独立因素。结论：局限期小细胞肺癌应根据指南行规范的分期检查,TNM分期对局限期小细胞肺癌预后有较好的预测作用,建议临床工作中广泛采用。化疗、放疗序贯结合的综合治疗可获得较好的疗效,KPS评分、体重减轻是局限期小细胞肺癌的独立预后因素。第二部分广泛期小细胞肺癌化疗后脑预防照射及颅外病变放疗的Ⅱ期临床研究研究目的：开展广泛期小细胞肺癌化疗有效的患者进行全脑预防照射及颅外病变放疗的前瞻性研究,评价疗效和不良反应。材料与方法：2010-2012年入组30例病理或细胞学确诊、经4-6周期PE或CE方案化疗有效的广泛期小细胞肺癌患者接受颅外病灶放疗(50-60Gy/25-30次)及全脑预防性照射(25Gy/10次)。采用RECIST1.1标准评估近期疗效、CTC3.0AE及RTOG放射损伤分级标准评价不良反应。研究结果：全组共29例按计划完成颅外病灶放疗及全脑预防性照射。完全缓解率13%、部分缓解率27%、稳定率60%,疾病控制率100%。16例治疗有效后进展,其中单纯局部区域失败7例、远处失败15例(单纯远处失败11例,局部区域+远处转移4例,包括4例脑转移)。随访率100%,1年局部区域失败率、远处失败率分别为24%、52%,1年生存率、无瘤生存率分别为71%、37%。急性不良反应中≥2级血液学改变、放射性食管炎分别占34%、14%。结论：广泛期小细胞肺癌化疗有效者行全脑预防照射及颅外病灶放疗具有较好的耐受性和近期疗效,值得扩大病例进一步研究。第三部分广泛期小细胞肺癌化疗后胸部适形调强放疗研究目的：分析广泛期小细胞肺癌治疗化疗后胸部适形调强放疗(IMRT)的疗效和耐受性。材料与方法：2007年1月至2012年12月在中国医学科学院肿瘤医院接受化疗+IMRT治疗的130例初治广泛期小细胞肺癌患者,化疗方案以EP, CE方案为主,放疗中位剂量56Gy(32Gy-63Gy),38例患者进行了预防性全脑照射。采用Kplan-Meier法进行生存分析,Log-rank进行单因素分析,卡方检验对比亚组间比率。研究结果：全组中位随访时间37个月(4-66月),随访率96.1%(5人失访)。近期疗效：CR、PR、SD、PD分别为4.6%、72.3%、6.2%、13.1%,客观有效率76.9%。中位生存期18月(4-84月),1年、2年总生存率分别为72.3%、38.3%。累积有30例(23.1%)患者治疗后发生局部区域失败,83例(63.8%)发生远地失败。初诊无脑转移患者比较有/无脑预防照射(PCI),显示PCI明显降低累积脑转移率(18.4%vs37.2%,p=0.038)并影响生存(HR=2.318,95%CI 1.388-3.871; p=0.003)。全组治疗毒性≥2级血液学毒性及放射性食管炎发生率分别为22.3%、12.2%,≥2级的放射性肺炎发生率7.7%。胸部放疗剂量根据L-Q模型换算为EQD2剂量进行预后分析,总剂量达54Gy可改善总生存(HR=1.548,95%CI 1.011-2.370; p=0.043)。结论：化疗有效的广泛期小细胞肺癌行IMRT胸部放疗具较好局部控制率及总生存率,胸部剂量与患者预后相关,全脑预防照射降低脑转移的发生率并改善总生存。第四部分MicroRNA-150对人小细胞肺癌细胞系生物学表型的影响背景和目的：通过检测小细胞肺癌患者术后标本中发现microRNA-150表达水平可直接影响总体生存时间和无进展生存时间,是SCLC患者预后的独立因素。本实验旨在研究miR-150高表达在体外对于肺癌细胞系的表型的影响。材料与方法：采用化学方法合成成熟的miR-150寡核苷酸模拟物,以lipofectamine2000瞬时转染小细胞肺癌细胞系NCI-H446和NCI-H1688。转染后48小时,采用real-time RT-PCR技术测定miR-150在各细胞系中的表达水平。转染后24小时,通过MTS法绘制各细胞系的增殖曲线；采用transwell模型及预铺matrigel的transwell模型分别进行迁移、侵袭实验；采用PI(propidium iodide)染色法,流式细胞技术分析细胞周期分布。转染后24小时,以顺铂处理细胞24小时,之后采用Annexin-FITC/PI双染色,流式细胞技术分析细胞凋亡。构建稳定高表达miR-150的H446、H1688细胞系,按照相同方法检测增殖能力、迁移能力、侵袭能力、细胞周期分布和细胞凋亡。研究结果：转染后48小时,NCI-H446和NCI-H1688细胞中miR-150的表达水平均显著上调。NCI-H446、NCI-H1688稳转细胞较对照miR-150表达水平显著上调。在体外迁移实验中,miR-150高表达的NCI-H446细胞系和对照组穿过膜细胞数分别为104±3、170±4,miR-150高表达的NCI-H1688细胞系和对照组穿过膜细胞数分别为71±2、120±3,差异有统计学意义：侵袭试验中,miR-150高表达的NCI-H446细胞系和对照组穿过膜细胞数分别为44±3、84±2,miR-150高表达的NCI-H1688细胞系和对照组穿过膜细胞数分别为35±2、60±3,差异有统计学意义；而miR-150高表达对NCI-H446和NCI-H1688细胞的增殖、细胞周期分布以及顺铂诱导的细胞凋亡均无显著影响。结论：miR-150可能通过抑制肺癌细胞的迁移和侵袭能力而在小细胞肺癌患者中发挥保护性作用。
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【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R734.2
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本文编号：1558672