垂体肿瘤侵袭性的初步研究

发布时间：2018-03-05 20:44

本文选题：磁共振成像　切入点：Ki67标记指数　出处：《北京协和医学院》2015年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：垂体腺瘤是人类最常见的颅内肿瘤之一,约占颅内肿瘤的15%-25%。垂体腺瘤在组织学上属于良性肿瘤,但有些垂体腺瘤呈侵袭性生长,侵入海绵窦包绕颈内动脉,侵犯周围组织结构骨质、硬膜、鞍上、鞍旁、脑组织等。其中部分垂体腺瘤为不典型垂体腺瘤,生长活跃,病理上表现为有丝分裂增强,Ki-67标记指数大于3%,p53免疫反应呈阳性。这些肿瘤手术不易全切,术后易复发,药物和放射治疗也不能令人满意,临床上我们称之为侵袭性垂体腺瘤。目前其诊断标准、手术方式以及分子机制的研究都是不确定、有争议的。本论文从侵袭性垂体腺瘤的诊断、手术治疗和分子机制三方面进行了探讨：1.磁共振成像、术中探查和病理在侵袭性垂体腺瘤诊断中的作用；2.多技术辅助神经内镜下侵袭海绵窦的垂体腺瘤的手术治疗；3.驱动无功能垂体癌转移和无功能垂体腺瘤侵袭性生长的microRNA的初步研究。第一部分：磁共振成像、术中探查和病理在侵袭性垂体腺瘤诊断中的作用目的探讨磁共振成像(MRI)、术中探查和病理在侵袭性垂体腺瘤中的诊断作用。方法分析125例向海绵窦生长的垂体腺瘤患者的MRI、手术和病理临床资料,分别以MRI、术中探查和病理为标准来确定其侵袭性并分组。MRI组以Knosp-Steiner分级Ⅲ或Ⅳ级为标准；手术组以术中观察海绵窦内侧壁有穿孔或破损为标准；病理组以Ki-67标记指数3%为标准,并行相关统计分析。结果MRI组：104例判定为侵袭性垂体腺瘤；手术组：92例判定为侵袭性垂体腺瘤；病理组：24例判定为侵袭性垂体腺瘤。三组比较差异有统计学意义(P=0.000),病理组与手术组比较、病理组与MRI组比较差异有统计学意义(P=-0.000,P=0.000),MRI组与手术组比较无统计学差异(P0.05)。MRI具有良好的诊断价值(灵敏度100%,特异度63.6%,阳性预测值88.5%,阴性预测值100%),准确性明显高于病理(灵敏度20.7%,特异度84.8%,阳性预测值79.2%,阴性预测值27.7%)。结论在垂体腺瘤的侵袭性诊断上,MRI及术中探查明显较病理具有更高的准确率。第二部分：多技术辅助神经内镜下侵袭海绵窦的垂体腺瘤的手术治疗目的探讨多技术辅助神经内镜下侵袭海绵窦的巨大垂体腺瘤的手术疗效。方法对比分析同期72例神经内镜下和55例显微镜下侵袭海绵窦的巨大垂体腺瘤的手术疗效,两组均采用扩大经蝶入路、术中应用神经导航和多普勒,并对两组临床资料进行统计学分析。结果神经内镜组与显微镜组在肿瘤全切率、手术时间、鼻腔通畅和术后复发率方面差异具有统计学意义(P=0.004,P=0.0003,P=0.000,P=0.002)；在脑脊液漏、术后尿崩、颅神经损伤等方面差异无统计学意义(P＞0.05)。结论多技术辅助神经内镜下扩大经蝶入路是治疗侵袭海绵窦的巨大垂体腺瘤的首选手术方法。外侧海绵窦入路和分子生物学研究为侵袭性垂体腺瘤的治疗提供了更为广阔的前景。第三部分：驱动无功能垂体癌转移和无功能垂体腺瘤侵袭性生长的microRNA的初步研究目的垂体癌是非常罕见的肿瘤,目前对于其恶性转变和转移的分子机制知之甚少。我们研究垂体癌恶性发展的分子机制,将有益于垂体癌的诊断和治疗,并为进一步研究垂体腺瘤的侵袭性发展提供线索。方法我们使用人的miRNA芯片对垂体癌的原发灶和转移灶标本进行高通量筛选,获得的差异表达的miRNAs再经TaqMan RT-PCR miRNA芯片检测验证筛选。筛选三个差异显著的miRNAs在垂体癌转移灶、6个不典型垂体腺瘤和8个典型的垂体腺瘤标本中做RT-PCR进一步验证。通过生物信息学分析预测三个miRNA的靶基因,分别在体外细胞系做Western blotting和定量RT-PCR,在体内做靶蛋白的免疫组化进行验证。结果我们报道了一位50岁无功能型垂体癌的女性患者,颅内出现多发转移灶。我们确定了垂体癌转移癌对照原发灶上调的三个miRNAs:miR-20a,miR-106b和miR-17-5p。此外,在垂体癌转移灶、6个不典型垂体腺瘤和8个典型垂体腺瘤中做三个miRNAs的定量RT-PCR,发现转移灶、不典型垂体腺瘤与典型垂体腺瘤相比,miR-20a和miR-17-5p的表达明显上调。PTEN和TIMP2经生物信息学分析预测为这三个miRNAs的靶基因并在体外实验中得到验证。通过免疫组织化学半定量分析垂体癌转移灶与垂体腺瘤,PTEN在垂体癌中不表达,TIMP2呈弱表达。结论我们的结果提示miRNA可能参与垂体肿瘤的恶性进展和侵袭性生长,即上调的miR-20a, miR-106b和miR-17-5p负调控垂体癌中抑癌基因PTEN和TIMP2的表达,从而促进其转移；上调的miR-20a和miR-17-5p也通过降低无功能垂体腺瘤的PTEN和TIMP2的表达,从而促进其侵袭性生长。
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【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R736.4

【参考文献】