DACT3抑制乳腺癌细胞增殖和转移

发布时间：2018-03-08 06:26

  本文选题：DACT3　切入点：乳腺癌　出处：《天津医科大学》2017年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：背景:乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,既是临床研究中的重点,又是科研研究中的热点。并且,乳腺癌的临床诊治不再依赖单纯的病理诊断和简单的药物治疗。根据分子分型进行分类治疗、通过多基因检测辅助评估早期乳腺癌复发风险、难治性复发转移乳腺癌则通过精准医学的检测寻求不同信号通路上的关键基因靶向治疗机会。乳腺癌临床治疗与转化研究的关系越来越密切,在基础研究中寻求新突破、探寻有意义的新基因,也成为科研重点。作为课题组前期工作,发现DACT3在消化道肿瘤中初步显示抑癌功能,而在乳腺癌中的研究鲜有报道。DACT家族蛋白作为经典Wnt信号通路调控蛋白共享着进化保守的结构域,DACT1、DACT2通过负调控经典Wnt信号通路在发育过程中起到了重要作用。作为DACT家族成员之一,DACT3被报道同样能够通过负调控经典Wnt信号通路影响小鼠后天的发育。结直肠癌中,DACT3的下调表达能够增强Wnt信号通路。在食管鳞状细胞癌中,DACT3的下调表达增强肿瘤细胞的恶性程度,同时会促进细胞自噬。由此,我们设计该课题,通过检测DACT3在乳腺癌中的表达,旨在观察DACT3与乳腺癌发生发展的关系及其作为分子标志物预测乳腺癌患者预后的临床价值,并进一步阐明DACT3影响乳腺癌细胞增殖和转移能力的分子机制。方法:通过细胞水平、组织水平、动物水平三个层次研究DACT3在乳腺癌中的表达及其功能。选用4组乳腺癌细胞系和正常乳腺细胞MCF10A细胞系,通过real time PCR实验和Western Blot检测DACT3在体外细胞系中转录水平和蛋白水平的表达。选取140例乳腺癌临床样本通过免疫组化检测DACT3的表达,并进行临床病理特征分析及生存预后分析。Kaplan-Meier生存曲线分析DACT3表达与乳腺癌患者的无病生存(Disease-Free Survival,DFS)和总生存(Overall Survival,OS)的关系。通过增殖、划痕、迁移和侵袭等功能实验研究DACT3是否会影响乳腺癌细胞系的肿瘤形成和转移能力。然后,在裸鼠体内通过接种实验探究DACT3对乳腺癌细胞系在小鼠体内成瘤能力的影响。最后,通过Western Blot等实验初步探寻DACT3功能机制研究。结果:首先,DACT3在乳腺癌细胞系MCF7、T47D、SKBR3和MDA-MB-231中转录水平和蛋白水平的表达均低于正常乳腺细胞系MCF10A。在临床样本方面,乳腺癌中DACT3表达缺失组淋巴结转移阳性比例高。在无病生存期的比较中,二者有显著差异,DACT3阳性表达较缺失表达组显著延长(p=0.021)。总生存期未能显示差异。此外,DACT3表达缺失组HER2阳性乳腺癌比例有增加趋势,但无统计学意义。肿瘤大小,即T分期中,乳腺癌DACT3阳性表达随肿瘤T分期增加呈逐渐降低趋势没有统计学意义。其次,在MCF7中DACT3表达组,MCF7细胞增殖和成克隆能力明显减低,同时,DACT3能够明显抑制MCF7细胞的侵袭和迁移能力。细胞周期实验的结果显示DACT3并不是通过细胞周期调控来影响的细胞增殖,而mTOR信号通路蛋白磷酸化的变化可能是DACT3影响细胞增殖的原因之一。另一方面,DACT3似乎通过自噬降解c-myc,导致c-myc蛋白水平下降,同时影响MMP-2的表达以及胞外分泌,最终减弱了MCF7细胞的浸润和远端转移能力。结论:DACT3在乳腺癌中显示出与预后生存的相关性,DACT3缺失表达乳腺癌预后较差。DACT3缺失表达通过mTOR信号通路激活促进了肿瘤细胞的增殖,增强了肿瘤的克隆形成能力。DACT3表达缺失会引起c-myc蛋白水平变化,同时影响MMP-2的表达及其胞外分泌,最终减弱了MCF7细胞的侵袭和转移能力。。DACT3在乳腺癌细胞中起到了明显的抑制肿瘤的功能,它拥有作为药物靶点和预后指标的潜力,特别是它跟mTOR信号通路之间的关系,很可能成为乳腺癌靶向药物依维莫司的潜在生物标记。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R737.9

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本文编号：1582784