铂类抗肿瘤药物作用机制研究进展
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25%形成1，2－d（ApG）加合物、5～10%形成1，3－d（GpNpG）加合物以及少量的单取代加合物［35］．由此可见铂
2－d（GpG）类型的链内交联实现的．类抗肿瘤药物抑制DNA合成的主要作用机制是通过1，
2．4．2DNA链间交联
带正电荷的铂类水合配合物进入细胞核后两个水分子分别被DNA双链上的两个碱基N取代形成DNA链间交联，DNA链间交联被认为在顺铂的细胞毒性中有重要意义［36．］起初认为在奥沙利铂的抗癌作
Woynarowski等对奥沙利铂的作用机制研究发现奥沙利铂与DNA的用中DNA链间交联似乎不那么重要，
链间交联作用方式以及与蛋白质的交联作用方式出现水平低于顺铂；但奥沙利铂却对顺铂治疗无效的结
［37］
直肠癌显示了良好的效果，暗示DNA的链间交联对其抗肿瘤作用也有重要的影响．铂与DNA双链链接在一定程度上阻止了DNA的复制和转录，从而发挥铂类药物的抗肿瘤作用．2．4．3DNA－蛋白质交联
细胞对受到铂类药物作用的DNA的细胞反应是一个非常复杂的过程，铂类抗肿瘤药物和DNA交联
［38］
形成的加合物阻止了DNA的正常表达，而细胞内的一些修复作用机制就会启动来应对细胞的变化．DNA的非正常表达改变了形成核小体的组蛋白以及一些非组织蛋白的正常产生，而这些蛋白的非正常又
［39］
反过来影响染色体的合成，进而影响DNA的复制、转录、修复等代谢过程．细胞内的酶或者蛋白质与Pt－DNA加合物作用形成三元体系的加合物，该加合物能够激活一系列的信号传递因子诱导DNA损伤，使
［40］
细胞代谢紊乱，最终导致细胞凋亡或坏死．尽管人们对铂类药物信号传递的准确作用机制所知甚少，但是国内外已有许多文献对该方面研究进展进行报道，其中与DNA有关的酶或蛋白可以分为DNA复制蛋
DNA转录蛋白和DNA修复蛋白等几大类．最新研究数据表明，铂类抗肿瘤药物抑制DNA的复制主要白、
发生在细胞有丝分裂的G2期，因为抑制转录蛋白的表达使DNA不能转录合成mＲNA，从而不能完成有丝
Nucleotideexcisionrepair）、阻断了DNA的复制．DNA修复主要包括NEＲ（核苷酸切除修复，分裂过程，
MMＲ（DNA错配修复，DNAmismatchrepair）和HＲ（DNA重组修复，Homologousrecombination）．DNA修复
XPA、ＲPA、EＲCC1、hMutSα、hMSH2、hMSH6、DNA－PK等，中涉及的蛋白主要有XPC、还有其他一些蛋白，
PAＲP－1、TCＲ等［40－41］．表1为文献报道的人体内能够和顺铂修饰的DNA结合的主要蛋白以及例如p53、
这些蛋白的功能和性质．
表1
Tab.1
蛋白质XPCXPAＲPAhMSHhMutSαKu80HMGB1SSＲP1hUBFtsHMGTBPP53PAＲP－1YB－1
人体内与顺铂修饰的DNA交联的蛋白
Kd
3nM0.4～2μM25～79nM～67nM～25nM0.11nM0.3～370nM＞0.3μM60pM24nM0.3～10nM～150nMndnd
特异性9－fold＜3－fold4－15－fold5－fold＞10－fold
nd
10～100－fold＞50－fold
nd230－fold
nd7－foldndnd
影响因素XPAＲPA和XPC
XPA－
高度特异性PAＲP－1P53，TBPFACF的组成成分
－－HMGB1
XPC，ＲPA，YB－1，HMGB1
DNA－PKMSH2，Ku80，P53
Keyhumanproteinsthatbindtocisplatin－modifiedDNA
第4期高传柱，，王天帅，陈佳，等：铂类抗肿瘤药物作用机制研究进展87
功能
NEＲ：DNA损伤识别蛋白NEＲ：DNA损伤识别蛋白NEＲ：DNA损伤识别蛋白MMＲ：DNA损伤识别蛋白MMＲ：DNA损伤识别蛋白DNA－PK：DNA依赖蛋白酶非染色体组蛋白、细胞外信号蛋白
染色体调节蛋白rＲNA转录因子HMG特异蛋白转录起始因子肿瘤抑制蛋白聚ADP核糖聚合酶YB转录因子
2．5细胞死亡
铂类药物在肿瘤细胞内与DNA和非DNA目标结合阻断了细胞周期，最终导致细胞死亡，引起的细胞
［42］
中毒死亡方式主要有两种：细胞凋亡和细胞坏死．一般来说，细胞内的药物浓度决定了细胞的死亡方［43］
式．最初的研究表明：小鼠的近端肾小管上皮细胞在高浓度的顺铂条件下几个小时就表现出细胞坏死
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