肿瘤药物治疗百年回顾与展望(六)(医学实践)

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肿瘤药物治疗百年回顾与展望(六)

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     六、展望@0/$.6, 百拇医药

    进入新世纪以来，很多国家的学者均在讨论：21世纪临床肿瘤学有那些新动向？我们能通过那方面的努力使得我们的病人得到裨益？以下我仅就治疗方面介绍当前国际上学术界的三点共识-循证医学、个体化和标准化。@0/$.6, 百拇医药

    1、 循证医学@0/$.6, 百拇医药

    临床医学由于临床试验的发展和信息传递方面的革命，正在由经验医学(experience medicine)向循证医学(evidence based medicine, EBM)转变。也就是说以前和当前医生看病主要是凭借前人和自己的经验；但以后医生处理病人在经验以外，还要根据检查的数据和全世界处理这一疾病的种种实验和临床研究的结果，才能做到把全人类的最合适的方法给病人应用以期取得最佳疗效。@0/$.6, 百拇医药

    2、 个体化@0/$.6, 百拇医药

    肿瘤的内科治疗无疑是当前最活跃的研究领域之一。近年来，肿瘤生物治疗的进展随着分子生物学技术的提高和对发病机理从细胞、分子水平的进一步认识已经进入了一个全新的时代。这些领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂，针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，针对某些癌基因和癌的细胞遗传学标志的药物，抗肿瘤血管生成的药物，抗肿瘤疫苗，基因治疗等等。它们的共同特点是：具有非细胞毒性和靶向性；具调节作用和细胞稳定(cytostatic)性作用；毒性的作用谱和临床表现与现在常用的细胞毒类(cytotoxic)药物有很大区别；与常规治疗(化疗、放疗)合用有更好的效果等等。其中比较突出的有：@0/$.6, 百拇医药

    ⑴美罗华(MabThera，， rituximab)为针对B细胞CD20抗原研制的高纯度单克隆抗体。部分可变区为鼠原，其他部分和稳定区为人原，进入人体后，美罗华和CD20特异性结合导致B细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。我们的结果在30例CD20阳性的淋巴瘤病人中CR3例，PR10例，有效率为43%。和CHOP并用，有效率可达90%以上。并且不引起骨髓抑制，只有轻微的生物治疗反应。目前已在很多国家包括我国上市。是成果应用单克隆抗体治疗肿瘤的典范。@0/$.6, 百拇医药

    ⑵赫赛汀(Herceptin)：是信号转导抑制剂(Signal Transduction Inhibitor)的代表性药物。人类表皮生长因子受体-2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor-2, HER-2)在相当一部分的恶性肿瘤细胞转化上起了关键性的作用。HER-2就成为具较广特异性的共受体(co-receptor)，可以被很多生长因子激发而扩增信号。因此，HER-2不只是一个生长因子受体而是一个网络受体(networking receptor)。大量临床资料证实Herceptin单用在乳腺癌的有效率为21%，但最精彩的是它与化疗的联合应用上。明显提高了AC(环磷酰胺+阿霉素)或紫杉醇的有效率和生存时间。我们应用赫赛汀治疗30例Her-2高表达到晚期乳腺癌病人，疗效满意，特别是本品可以提高肿瘤对化疗的敏感性使部分原来应用化疗无效的病人，再次获得缓解。赫赛汀目前已在我国上市。

    ⑶皮生长因子受体(EGFR)抑制剂：EGFR是一种糖蛋白的跨膜受体，这个家族一共4个成员，分别叫HER-1、 HER-2、HER-3和HER-4。EGFR受体抑制剂是酪氨酸激酶生长因子受体家族的又一成员。这些受体在调节细胞生长、分化和存活上有重要作用。一旦特异性配体(ligand)如EGF或TGF-α结合上去，就能够通过相应酪氨酸激酶的自身磷酸化作用(autophosphorylation)而激活受体，从而激发了细胞内的信号转导连索反应使DNA合成、细胞生长和存活。EGFR在相当一部分肿瘤中都有不同程度的表达。如结直肠癌、头颈鳞癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌和脑胶质母细胞瘤等。现在已知EGFR在肿瘤细胞的生长、修复和存活等方面起了极重要的作用，它的过度表达常与预后差、转移快、生存短等相关。EGFR抑制剂可能是通过促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗细胞迁移等方面而实现抗癌的。它们常可与化疗和放疗起到协同作用。g+ds, 百拇医药

    目前，EGFR抑制剂的研制发展很快。一是C225(Cetuximab)，是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合单抗，可以阻断EGF和TGFα与EGFR的结合。这一竞争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。临床上对结肠癌、头颈部肿瘤有效。二是酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断EGFR可以使肿瘤生长停止。临床上最热门的是 Iressa (ZD1839)是苯胺奎哪唑啉化合物(anilinoquinazoline)，一个强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断的作用。经研究发现它可以增加顺铂、卡铂、紫杉醇、泰索帝和阿霉素等药物的抑瘤效果，但不增加健择的抑瘤作用。初步临床试验，对非小细胞肺癌中有较好的疗效。现已在美国、瑞士和日本上市。g+ds, 百拇医药

    ⑷分子靶向性药物―格列卫(Glivec，STI 571)主要治疗慢性粒细胞性白血病和胃肠道基质细胞瘤。慢性粒细胞性白血病的分子病因学是费城染色体(Philadelphia Chromosome, Ph+)，是由染色体9和22易位所造成的。这一易位形成了P210 Bcr-Abl的融合蛋白，发生于所有CML病人中，还发生于一半Ph+的成人急性淋巴细胞白血病(ALL)中。Bcr-Abl已被证明是造成白血病的癌基因，大部分Ph+ 的儿童ALL和另一半Ph+的成人ALL表现为185-Kd的Bcr-Abl融合蛋白。完成恶性转化的关键是这一融合蛋白的Abl部分所表现出的酪氨酸激酶的活性，可以将磷酸盐从APT上转到各种底物的酪氨酸残基上而引发CML。因此，Abl蛋白酪氨酸激酶的抑制剂应该能有效地选择性地治疗CML和其他Bcr-Abl阳性的白血病，格列卫恰好能阻断ATP连接到Bcr-Abl酪氨酸激酶，而抑制了后者的活性。现已证明它能抑制所有Abl激酶，包括p210 Bcr-Abl, p185 Bcr-Abl, v-Abl和c-Abl酪氨酸激酶。此后，又证实了能抑制 c-Kit 酪氨酸激酶活性，而不抑制其他酪氨酸、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。同时，它又是PDGF-R抑制剂。这些都为它的靶向性治疗打下重要的基础。

    格列卫单药能使98%(53/54)的病人获临床血液学的完全缓解(CR)，一般在给药后3周内出现。经五个月的观察，细胞遗传学缓解(Cytogenetic response)为53%(17/31)，其中10%获CR。在急性变期病人中，55%(21/38)有效, 45% (17/38)。令人十分意外的是格列卫在晚期、转移性胃肠间质肿瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST)的治疗中，也取得了突破性的进展。其原因是GIST表达的原癌基因(Proto-oncogene)c-kit并常有功能获得性kit突变而导致配体依赖性激酶活性。Blanks 等13对36名不可切除性转移性GISTs病人进行了观察，经免疫组化(IHC)检查c-kit阳性表达的患者有效率为54%(19/35)。另有34%(12/35)的患者为稳定(SD)，总的临床受益率为 为88%。此药在2001年在美国上市，商品名Gleevec,目前在我国已经完成临床验证。rv1+(@, 百拇医药

    3、 标准化rv1+(@, 百拇医药

    我们相信随着科学的发展和临床经验的积累，肿瘤的治疗会不断提高。我们强调解决肿瘤是一综合工程，需要多方面的努力。在治疗方面，学术界最大的共识是通过规范性综合治疗可以很多常见肿瘤的治愈率。就像不同兵器一样，手术、放射治疗、内科治疗临床应用的指征和目的是不同的，只有很好地结合才能达到提高治愈率和改善病人生活质量的目的。医生应当根据病人的机体状况，肿瘤的病理类型、侵犯范围和发展趋向，合理、有计划地安排现有的治疗手段。rv1+(@, 百拇医药

    内科肿瘤学(Medical Oncology)是一门正在发展中的学科。肿瘤研究的各个领域所取得的进展如分子生物学研究、单克隆抗体、化学预防、抗肿瘤药的调节、基因治疗以及新药的研究都必然会涉及和促进临床内科治疗的进展。而临床经验的积累、治疗策略和用药艺术的提高，必然会进一步提高疗效，给病人带来较大的裨益。rv1+(@, 百拇医药

    应当承认，由于内科肿瘤学是一门正在迅速发展的学科。很多药物也存在相当不良反应，所以需要对病人、肿瘤、药物三方面特别深入了解，而且在治疗中根据病人的具体情况和反应加以调节才能受到较好的效果。抗肿瘤药物多数属于‘剧毒药’，本身就可能发生严重不良反应，稍一疏忽就可能出错，使病人承受难于挽回的损失。医师需要对很多药物有深入的了解，包括药代动力学特点，药物之间的相互作用，是否有器官特异性毒性？有的药物需要采取预处理预防和谨慎观察过敏反应；一般需要每周查血和肝肾功能等。此外，肿瘤护理是一门专科学问，如果没有专业护士配合开展肿瘤化疗就很难，常常会出错。从事内科肿瘤学工作需要不断学习，才能不断地提高我们的业务水平。以便根据循证医学、规范化治疗和个体化治疗的原则使治疗取得成功，减少失误。不言而喻，这正是一个医生毕生追求的目标。

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