中国霍奇金淋巴瘤患者预后因素的探索

发布时间：2018-03-28 01:24

本文选题：霍奇金淋巴瘤　切入点：预后　出处：《北京协和医学院》2017年博士论文

【摘要】：背景:更精准识别不同复发风险的患者,然后将治疗方案进行个体化调整,以提高治愈率,并避免过度治疗以降低副作用发生率,是当前(Hodgkin lymphoma,HL)研究的热点。国际预后评分(International Prognostic Score,IPS)为进展期HL传统预后评分系统,是1998年Hasenclever D等学者收集5000余名于1992年之前诊治的西方进展期HL患者的临床资料分析所得。过去几十年HL患者的生存较前明显改善。尚无学者分析传统IPS在当代中国进展期霍奇金淋巴瘤患者中的应用价值。方法:本研究是一项回顾性研究,纳入了 208例于1999.1至2015.4就诊于北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院(Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences,CHCAMS)的进展期HL患者。所有患者的一线化疗方案均为ABVD方案(阿霉素、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪),联合或不联合放疗。收集208例患者的临床资料并完成随访以明确无进展生存(freedom from progression,FFP)和总生存(overall survival,OS)。使用log-rank法和cox比例风险模型分析IPS及IPS中7项指标的预后价值。本研究伦理方面符合赫尔辛基宣言,并获CHCAMS伦理委员会批准。结果:中位随访时间79月(15-210月),患者5年FFP和5年OS分别为78.8%和86.0%,明显优于1998年传统IPS研究所报道(5年FFP,66%;5年OS,78%)。IPS对208例患者仍具备有统计学意义的预后价值(对FFP,p=0.041,对OS,p=0.013),但预测范围较1998年传统IPS研究所报道明显缩小(5年FFP,85.2%-61.5%vs.84%-42%;5 年 OS,94.1%-69.2%vs.89%-56%)。且不同 IPS 得分组的FFP和OS生存曲线互相分开较1998年报道不明显,甚至不同组生存曲线出现交叉或重叠(例如IPS=0分组5年FFP低于IPS=1分组,85.2%vs.87.2%)。多因素分析显示仅有IV期和血红蛋白105g/L是FFP(HR=2.219,95%CI:1.148-3.948,p=0.016;HR=2.136,95%CI:1.123-4.060,P=0.021)和 OS 的独立预后指标(HR=2.491,95%CI:1.159-5.355,P=0.019;HR=2.345,95%CI:1.099-5.042,P=0.028)。使用这两项指标建立的简单预后评分(每一项为1分)对患者的FFP和OS均具备有统计学意义的预后价值(p值均0.001),而且相邻组的FFP具有显著差异(5 年FFP:0 分组vs.1 分组,85.9%vs.76.1%,p=0.033;1 分组 vs.2 分组,76.1%vs.58.2%,p0.001),OS 也显著不同(5 年 OS:0 分组 91.5%vs.1 分组 84.6%,p =0.040,1分组84.6%vs.2分组68.8%,P0.001),但预测范围仍较1998年传统IPS研究缩小(5 年 FFP,85.9%-58.2%vs.84%-42%;5 年 OS,91.5%-68.8%vs.89%-56%)。结论:本研究得出传统IPS评分在当代中国进展期HL患者中的应用价值有所下降,有待于开展更大样本量的研究并纳入更多指标,分析建立当代中国进展期HL患者的预后模型,从而实现更精准识别不同复发风险的患者,针对性给予个体化治疗,提高治愈率并避免过度治疗。我们的结论需要进一步验证。背景:国际预后评分(International Prognostic Score,IPS)为进展期 HL(Hodgkin Lymphoma,HL)的传统预后评分系统,有研究显示IPS对当代治疗模式下的进展期HL患者的应用价值明显下降。近些年不断有研究探索新的预后指标。人们发现,在多种淋巴瘤患者中都存在血β2微球蛋白(beta-2 microglobulin,B2MG)水平升高且升高的B2MG水平是一项不良预后因素。也有学者发现PD-L1(programmed death ligand-1,程序性死亡因子配体-1)在多种恶性肿瘤中都有表达,且表达水平和预后密切相关。本研究探索血B2MG水平和组织PD-L1表达水平在当代进展期经典型霍奇金淋巴瘤(Classical Hodgkin lymphoma,CHL)中的预后意义。方法:本研究是一项回顾性研究,纳入了 202例于1998.1至2015.7就诊于北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院(Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences,CHCAMS)的进展期CHL患者。所有患者的一线化疗方案均为ABVD方案,化疗后联合或不联合放疗。收集202例患者的临床资料并完成随访以明确无进展生存(freedom from progression,FFP)、总生存(overall survival,OS)和淋巴瘤相关生存(Lymphoma-specific survival,LSS)。筛选 2006.1 至 2015.7 也就是近 10年的患者,其中62例可于我院病理科获得保存完好的组织标本用以检测PD-L1表达。使用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)来确定血B2MG水平二分类的界值。使用Log-rank法和Cox比例风险模型分析有预后意义的指标。本研究伦理方面符合赫尔辛基宣言,并获CHCAMS伦理委员会批准。结果:1.中位随访时间85月(范围12-218月),202例进展期CHL患者5年FFP、5 年 OS、5 年 LSS 分别为 78.6%、88.3%和 90.2%。2.5mg/L 被定义为血 B2MG 水平二分类化(高/低)的界值。与低血B2MG水平的患者比较,高血B2MG水平的患者年龄相对更大(p=0.005),分期相对较晚(p=0.010),B症状的比例相对大(p=0.017),LDH水平相对高(p=0.035)。而且两组IPS评分的分布显著不同,高血B2MG水平组IPS得分较高的患者相对多(p0.001)。IPS的7项临床指标中,与高血B2MG水平具有显著相关性的有年龄≥45岁、Ⅳ期、血红蛋白105g/L、白细胞≥15 G/L、血淋巴细胞减少(p值分别为0.028、0.003、0.009、0.006、0.012)。多因素分析显示,IPS≥3分和血B2MG水平≥2.5mg/L是FFP独立预后不良因素(5年 FFP,86.0%vs.66.8%,HR=2.475,95%CI,1.230-4.978,p=0.011;5 年 FFP,89.7%vs.66.8%,HR=3.223,95%CI,1.651-6.292,p=0.001),对 LSS 也具有独立不良预后意义(5 年 LSS,HR=2.316,95%CI,1.037-5.176,P=0.041;HR=2.633,95%CI,1.096-6.326,P=0.030)。但只有血B2MG水平≥2.5mg/L是OS的独立不良预后因子(HR=2.343,95%CI,1.064-5.159,p=0.034)。将IPS和血B2MG水平联合对患者进行预后分组,对5年FFP的预测范围为91.1%至50.7%,大于单用IPS的预测范围(90.9%-62.3%),尤其对于Ⅲ/Ⅳ期患者,预测范围进一步扩大(95.3%至49.8%),而且不同预后组患者例数均在总例数的20%以上,不同预后组相互比较生存均有显著的统计学差异(p均≤0.03)。2.中位随访时间71月(范围16-123月),62例进展期HL患者3年FFP、3年OS、3年LSS分别为78.6%、88.3%和90.2%。单因素分析显示IPS≥3分和组织PD-L1高表达是FFP的不良预后因素(p=0.009;p=0.035);IPS≥3分是LSS的预后不良因素(p=0.049)。PD-L1高表达和低表达患者的5年FFP分别59.5%和86.6%。与低PD-L1表达水平的患者比较,高PD-L1表达水平的患者年龄≥45岁(p=0.026),分期为Ⅳ期(p=0.011)及血淋巴细胞减少(p=0.040)的比例相对大,IPS≥3分的患者也相对多(p=0.023)。但多因素分析显示,仅有IPS≥3分是FFP的不良预后因素(HR=4.291,95%CI,1.137-16.190,p=0.032),而 PD-L1 表达水平并无独立预后意义。结论:本研究得出,基线血B2MG水平对进展期CHL具有较好的预后意义,且在一定程度上改善了传统IPS在现代治疗模式下的CHL的预后价值。组织PD-L1表达水平有一定的预后意义,但其预后意义并不独立于传统IPS。我们的研究结论需要多中心、大样本以及更长时间随访的研究进一步验证。背景:更精准识别不同复发风险的患者,然后将治疗方案进行个体化调整,以提高治愈率,并避免过度治疗以降低毒副作用发生率,是当前(Hodgkin lymphoma,HL)研究的热点。关于早期霍奇金淋巴瘤的不良预后因素,目前国际未达成一致,不同机构探究得出的结论各不相同。本研究探索分析中国早期HL人群的预后指标。方法:本研究是一项回顾性研究,纳入了 529例于1999.1至2015.4就诊于北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院(Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences,CHCAMS)的早期HL患者。所有患者的一线化疗方案均为ABVD方案联合放疗。收集529例患者的临床资料并完成随访以明确无进展生存(freedom from progression,FFP)、总生存(overall survival,OS)和淋巴瘤相关生存(Lymphoma-specific survival,LSS)。使用Log-rank法和Cox比例风险模型分析有预后意义的指标。对FFP的预后因素分析作为主要研究目的,LSS和OS的预后因素分析作为次要研究目的。本研究伦理方面符合赫尔辛基宣言,并获CHCAMS伦理委员会批准。结果:中位随访时间96月(范围20-217月),529例早期HL患者5年FFP、5年LSS 和 5 年 OS 分别为 90.1%、98.2%和 96.7%。按照 German Hodgkin Study Group(GHSG)预后评价标准对患者分组,预后良好的患者和预后不良的患者的生存均无统计学差异(5 年 FFP,93.4%vs.88.7%,p=0.195;5 年 LSS,97.0%vs.96.5%,p=0.460;5 年 OS,97.0%vs.95.9%,p=0.876)。按照 European Organization for Research and Treatment of Cancer(EORTC)预后评价标准对患者分组,生存也均无统计学差异(5 年 FFP,92.7%vs.88.3%,p=0.093;5 年 LSS,97.5%vs.96.0%,p=0.094;5 年 OS,97.5%vs.95.2%,p=0.081)。GHSG 和 EORTC 预后标准包含的指标中,仅有大肿块是对FFP有统计学意义的预后指标(风险比(Hazard ratio,HR)=1.690,95%可信区间(Confidence interval,CI):1.010-2.830,p=0.046),仅有年龄≥50 岁是对LSS和OS有统计学意义的预后指标(HR=3.465,95%CI:1.408-8.554,p=0.007;HR=3.569,95%CI:1.607-7.928,p=0.002)。升高的血β2 微球蛋白(beta-2 microglobulin,B2MG)水平是 FFP、LSS、OS 的不良预后指标(5 年 FFP,84.3%vs.93.4%,p=0.001;5 年 LSS,93.7%vs.98.6%,p0.001;5 年 OS,92..2%vs.98.6%,p0.001)。化疗 2周期后疗效达完全缓解(complete remission,CR)患者的生存明显优于未达CR的患者(5 年 FFP,98.0%vs.88.1%,p=0.001;5 年 LSS,100%vs.95.9%,p=0.015;5 年OS,100%vs.95.3%,p=0.021)。另外,对于预后良好的患者,化疗2-3周期和化疗4-6 周期生存并无统计学差异(5-year FFP,91.7%vs 93.6%,p=0.644;5-year LSS,97.6%vs 97.5%,p=0.735;5-year OS,97.6%vs 97.5%,p=0.356)。结论:本研究得出:临床上广泛使用的GHSG和EORTC预后系统对我院早期HL的预后判断欠佳;升高的血B2MG水平是本研究早期HL人群的不良预后因素;化疗中期疗效也对预后具有显著的预测作用;另外对于预后良好的患者,化疗2-3周期可能已足够。有待于开展多中心更大样本量的研究,探索新的预后指标,建议中国早期HL人群的预后评价系统。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R733.1

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