分子病理指导下的脑胶质瘤分子分型及综合治疗研究

发布时间：2018-04-02 19:25

  本文选题：II/III级脑胶质瘤　切入点：IDH突变　出处：《首都医科大学》2016年博士论文

【摘要】：第一部分:II/III级脑胶质瘤基于IDH基因突变和TERT启动子突变的分子分型研究【目的】WHOII/III级脑胶质瘤的临床和分子标记物特征都有很强的异质性,并且表现出与胶质母细胞瘤截然不同的分子遗传学改变,其中部分进展成恶性程度更高的肿瘤。目前基于基因表型的分子分型已经成为II/III级脑胶质瘤分型的趋势,并且已经逐步融入到传统病理学分型中,成为分型的新标准。【方法】本研究共检测了377例低级别脑胶质瘤患者TERT启动子突变情况,并分析了临床特征,分子标记物表达和转录组改变。【结果】统计分析表明:1)377例入组患者中,有145例表现为TERT启动子突变(38.5%),与TP53突变互斥(P0.001)而与1p/19q联合缺失正相关(P=0.002)。在所有入组患者中,TERT启动子突变是独立预测预后因素(P=0.048)。在IDH突变患者中,TERT启动子突变预示较好的预后(P=0.018),而在IDH野生型患者中,TERT启动子突变患者预后较差(P=0.049)。IDH突变联合TERT启动子突变可将II/III级肿瘤分为4型。1p/19q联合缺失,TP53突变,Ki-67蛋白表达,和p-MET蛋白表达分别代表IDH突变/TERT启动子突变组,仅IDH突变组,仅TERT启动子突变组,和IDH野生/TERT启动子野生组。【结论】本研究发现TERT启动子突变联合IDH突变可以更简单的对II/III级脑胶质瘤患者进行分型,可帮助临床实现更精确的病理诊断。第二部分:IDH突变和MGMT启动子甲基化对替莫唑胺化疗预测及预后意义【背景】异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因突变和O6-鸟嘌呤-DNA甲基化转移酶(MGMT)启动子甲基化作为生物标记物对脑胶质母细胞瘤的影响目前研究较少。【方法】我们纳入了274例胶质母细胞瘤细胞,前瞻性的收集和分析了IDH突变和MGMT启动子甲基化与无进展生存期和总生存期的关系,以及对术后替莫唑胺化疗的影响。【结果】对于接受了术后放疗和替莫唑胺化疗的胶质母细胞瘤患者,同时具有IDH突变和MGMT启动子甲基化的患者生存期最长(中位总生存期:35.6个月,中位无进展生存期:27.5个月),具有其中一项阳性的患者生存期其次(中位总生存期分别为:36个月和17.1个月,中位无进展生存期分别为:12.2个月和9.9个月),两项均为阴性的患者预后最差(中位总生存期:15个月,中位无进展生存期:9.7个月)。对于IDH野生型胶质母细胞瘤患者,接受术后放疗联合替莫唑胺化疗较单纯接受术后放疗无进展生存期和总生存期显著延长(总生存期:15.4个月vs9.6个月,p0.001;无进展生存期:9.9个月vs6.5个月,p0.001)。对于IDH突变性的胶质母细胞瘤患者,联合治疗组较单纯放疗组预后无显著差异。这些结果都支持IDH突变可导致替莫唑胺化疗抵抗。为了验证这个结论,我们做了IDH突变细胞系对替莫唑胺化疗的敏感性试验。【结论】本研究发现,IDH突变和MGMT启动子甲基化都独立的和胶质母细胞瘤患者预后相关,同时IDH突变可预测胶质母细胞瘤患者术后替莫唑胺化疗敏感性。
[Abstract]:Part one: molecular typing of gliomas of grade II / III based on IDH gene mutation and TERT promoter mutation; [objective] the clinical and molecular marker characteristics of WHOII/III grade gliomas are highly heterogeneous.They also exhibit molecular genetic changes distinct from glioblastoma, some of which develop into more malignant tumors.At present, the molecular typing based on gene phenotype has become the trend of II/III grade glioma classification, and has been gradually integrated into the traditional pathological classification.[methods] the mutation of TERT promoter in 377 patients with low grade glioma was detected and the clinical features were analyzed.The expression of molecular markers and transcriptional changes. [results] Statistical analysis showed that 145 out of 1 377 patients showed TERT promoter mutation (38.5%, P 0.001) and positive correlation with 1p/19q deletion (P 0.002).The mutation of TERT promoter is an independent prognostic factor in all patients.鍦↖DH绐佸彉鎮ｈ，

本文编号：1701773