低剂量辐射通过mTOR信号通路增强多柔比星抑瘤效应并对抗其心脏毒性的研究

发布时间：2018-04-18 19:35

  本文选题：低剂量辐射 + 多柔比星　； 参考：《吉林大学》2017年硕士论文

【摘要】：研究背景及目的:多柔比星(doxorubicin,DOX)作为临床常用的蒽环类抗肿瘤药物,在治疗肿瘤的同时,对正常组织也有损伤,尤以其心脏毒性更为显著。如何在不减弱DOX抗肿瘤作用的同时,降低DOX引起的心脏毒性,是临床面临的棘手问题。有研究证明低剂量辐射(low dose radiation,LDR)可诱导机体正常组织的兴奋效应和适应性反应,同时对肿瘤组织亦有一定的抑瘤效应。也有学者证实m TOR(mammalian target of rapamycin,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)信号通路不仅参与肿瘤细胞的增殖和凋亡,而且在心肌细胞的生长、代谢过程中发挥重要作用。另有研究发现LDR可通过调节m TOR上游信号通路促进机体正常组织的生长发育,而LDR是否通过调节m TOR信号通路对肿瘤组织及心肌组织产生影响目前国内外尚未见报道。本课题组前期研究发现,LDR可通过对抗DOX诱导的氧化应激与线粒体损伤降低DOX的心脏毒性,另外发现LDR与DOX对肿瘤组织的生长具有一定的协同抑瘤效应。本研究选用女性发病率最高的肿瘤——乳腺癌作为研究对象,构建乳腺癌BALB/c小鼠皮下移植瘤模型,通过观察荷瘤鼠体重及瘤重变化,研究移植瘤组织细胞增殖、血管生成及细胞凋亡情况,检测分析移植瘤组织及心肌组织m TOR信号通路蛋白及凋亡相关蛋白的表达水平,探讨LDR对DOX抑瘤效应及心肌损伤的影响及其可能的机制。实验材料及试验方法:选取24只8周龄的BALB/c健康雌性小鼠,每只小鼠右腋下注射无血清的4T1乳腺癌细胞悬液0.1 ml(2×107/毫升),构建乳腺癌BALB/c小鼠皮下移植瘤模型,当移植瘤长径为3-5毫米时进行实验。荷瘤鼠随机分为4个实验组:Control组、LDR组(75m Gy)、DOX组(DOX腹腔注射)、LDR+DOX组(LDR72小时后腹腔注射DOX)。称量荷瘤鼠体重及瘤重,观察LDR与DOX对荷瘤鼠的体重及瘤重的影响;免疫组化法检测各实验组Ki-67与CD34的表达水平,研究肿瘤组织的细胞增殖及血管生成情况;HE染色、TUNEL法检测各实验组肿瘤组织细胞凋亡情况;Western Blot法分析各实验组肿瘤组织及心肌组织凋亡相关蛋白及m TOR信号通路蛋白的表达水平。实验结果:荷瘤鼠体重结果:DOX组与LDR+DOX组体重均下降,DOX组下降显著。瘤重结果:DOX组与LDR+DOX组均下降,LDR+DOX组下降显著。HE染色结果:DOX组肿瘤组织巢状坏死;LDR+DOX组肿瘤组织片状坏死。TUNEL检测结果:DOX组与LDR+DOX组肿瘤组织绿色荧光面积均增多,以LDR+DOX组绿色荧光面积增多明显。免疫组化结果:DOX组与LDR+DOX组肿瘤组织Ki67、CD34阳性染色比例均减少,以LDR+DOX组减少明显。Western Blot结果:肿瘤组织:DOX组与LDR+DOX组Bcl-2表达均下调,以LDR+DOX组下调显著;DOX组与LDR+DOX组Bax和Caspase3表达均上调,其中Caspase3以LDR+DOX组上调显著;与DOX组比,LDR+DOX组m TOR、EIF4E和4EBP1表达均下调。心肌组织:DOX组Bcl-2表达下调,LDR+DOX组表达上调;DOX组Bax和Caspase3表达上调,LDR+DOX组表达下调;DOX组m TOR、EIF4E和4EBP1表达下调,LDR+DOX组m TOR和EIF4E表达上调,4EBP1表达下调。结论:LDR可增强DOX的抑瘤效应,减轻DOX所致的心脏毒性。其机制可能为:LDR可通过调节移植瘤组织m TOR信号通路,阻碍移植瘤组织细胞增殖与血管生成,促进肿瘤细胞凋亡,增强DOX抑瘤效应;LDR可通过调节心肌组织m TOR信号通路,影响凋亡相关基因蛋白的表达水平,减少心肌细胞凋亡,对抗DOX所致心脏毒性。LDR有望成为临床治疗肿瘤的辅助手段。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R730.5

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本文编号：1769770