人类解旋酶RecQL4调控胃癌细胞耐药性分子机制研究

发布时间：2018-05-01 13:08

  本文选题：RecQL4高表达 + YB1　； 参考：《中国科学院北京基因组研究所》2016年博士论文

【摘要】：RecQL4是人类RecQ解旋酶家族中的一员,具有打开DNA双链的功能,能够参与DNA复制,转录及DNA损伤修复途径。已有研究报道RecQL4在多种肿瘤中都异常高表达,揭示其可能与肿瘤的发生和发展密切相关。本研究中,我们证明了RecQL4在调控胃癌对顺铂的耐药性中发挥重要作用。我们检测了20例人类胃癌临床样本中RecQL4的mRNA水平,发现其中15例(75%)mRNA的水平比对照组升高2.5倍以上,与此一致的是,在所检测的11例人类胃癌临床样本中,有8例(72.2%)RecQL4的蛋白水平比对照组异常升高。而且在对92例人类胃癌样本免疫组化分析发现,有74例(80.4%)都呈现出了异常高的RecQL4蛋白水平。引人注目的是,RecQL4表达相对较高的胃癌病人生存和预后较差,同时RecQL4表达相对较高的胃癌细胞对顺铂有较高的耐药性。随后通过一系列生化实验我们揭示了RecQL4在调控耐药性方面的新功能,即RecQL4可通过AKT介导转录因子YB1的磷酸化而使其活化,活化的p-YB1在细胞核中积累并结合到多药耐药基因MDR1的启动子区调控该基因的表达。在内源RecQL4表达相对较低的顺铂敏感型胃癌细胞中过表达RecQL4,可以提升这些细胞中p-YB1和MDR1的水平,进而增强这些细胞对顺铂的耐药性；反之在内源RecQL4表达相对较高的顺铂耐受型胃癌细胞中抑制RecQL4的表达,不仅能够降低这些细胞中p-YB1和MDRl的水平,而且能够增强其对顺铂的敏感性。因此,我们的结果充分说明了RecQL4可做为癌症化疗中一个潜在的应用靶点,同时揭示了RecQL4-AKT-YB1-MDR1这一调节轴心在胃癌对顺铂耐药性机制中发挥了重要作用。
[Abstract]:RecQL4 is a member of human RecQ helicase family, which can open the double strand of DNA and participate in DNA replication, transcription and DNA damage repair pathway. It has been reported that RecQL4 is highly expressed in many kinds of tumors, which may be closely related to the occurrence and development of tumor. In this study, we demonstrated that RecQL4 plays an important role in regulating cisplatin resistance in gastric cancer. We measured the mRNA level of RecQL4 in 20 clinical samples of human gastric cancer, and found that the level of RecQL4 in 15 of them was more than 2.5 times higher than that in the control group, which was consistent with that in 11 clinical samples of human gastric cancer. The protein level of RecQL 4 in 8 cases was abnormally higher than that in the control group. The immunohistochemical analysis of 92 cases of human gastric cancer showed that 74 cases showed abnormal high level of RecQL4 protein. The survival and prognosis of gastric cancer patients with relatively high expression of RecQL4 are poor, while gastric cancer cells with relatively high RecQL4 expression have higher resistance to cisplatin. Then we revealed the new function of RecQL4 in the regulation of drug resistance through a series of biochemical experiments, that is, RecQL4 can activate the transcription factor YB1 through the phosphorylation of the transcription factor YB1 mediated by AKT. Activated p-YB1 accumulates in the nucleus and binds to the promoter region of the multidrug resistance gene MDR1 to regulate the expression of the gene. Overexpression of RecQL4 in Cisplatin-sensitive gastric cancer cells with relatively low expression of endogenous RecQL4 could increase the levels of p-YB1 and MDR1 in these cells and then enhance the resistance of these cells to cisplatin. On the contrary, inhibition of RecQL4 expression in Cisplatin-resistant gastric cancer cells with relatively high endogenous RecQL4 expression not only decreased the levels of p-YB1 and MDRl in these cells, but also enhanced their sensitivity to cisplatin. Therefore, our results fully demonstrate that RecQL4 can be a potential target for cancer chemotherapy, and that the regulatory axis of RecQL4-AKT-YB1-MDR1 plays an important role in the mechanism of cisplatin resistance in gastric cancer.
【学位授予单位】：中国科学院北京基因组研究所
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735.2

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